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韩宝惠教授：安罗替尼联合信迪利单抗一线用于非小细胞肺癌结果获国际同行认可，免疫联合靶向治疗前景可期

2021年09月17日

来源：肿瘤资讯

免疫治疗为非小细胞肺癌的治疗带来了巨大的变革，免疫联合化疗已成为驱动基因阴性患者的标准一线治疗。近期，免疫联合抗血管生成靶向治疗的研究又为这类患者带来了新的前景，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授领衔的安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的研究两度登上世界肺癌大会（WCLC）讲坛，向世界同行展示这一新组合方案的研究成果，该研究在2020 WCLC大会以口头报告形式公布最新结果的同时，也同步在线发表于国际知名期刊Journal of Thoracic Oncology，充分体现了国际同行对这一方案的认可。【肿瘤资讯】特别邀请到韩宝惠教授，讲述这一研究为非小细胞肺癌治疗带来的价值。

韩宝惠教授

主任医师、博士生导师

上海市胸科医院呼吸内科主任
中华肺癌学院执行院长
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药品监督管理局（NMPA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委

免疫治疗是改变非小细胞肺癌临床实践的新策略

韩宝惠教授：免疫治疗是改变目前晚期非小细胞肺癌临床实践的一个新的治疗策略。我们说的免疫治疗药物主要是指针对PD-1、PD-L1以及CTLA-4这类免疫检查点的单克隆抗体。2015年，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗这两个PD-1单抗率先在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的二线治疗中获得了成功，单药使用取得了超越化疗的阳性结果，其中帕博利珠单抗的适应人群是PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的患者，而纳武利尤单抗的适应人群则无论PD-L1表达状态，从此改变了驱动基因阴性非小细胞肺癌的二线标准治疗策略，免疫治疗正式进入肺癌临床实践。

此后，免疫治疗在一线治疗也进行了一系列有益的探索。KEYNOTE-042研究显示，对于PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的驱动基因阴性非小细胞肺癌患者，帕博利珠单抗单药优于传统的含铂两联化疗，该结果改变了一线治疗的临床实践。当然我们也看到，PD-L1高表达的人群仅占晚期非小细胞肺癌的不到1/3，为了扩大免疫治疗的优势，临床学者设计了各种组合治疗的方案，包括免疫联合鳞癌化疗方案，免疫联合腺癌化疗方案，已有多项研究取得成功。到今天为止，在非小细胞肺癌领域，中国市场上已经有多个PD-1/PD-L1的进口产品，包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗以及度伐利尤单抗等。此外，还有3个国产药物已经进入临床，包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗，这3个国产药与化疗联合都取得了优于单纯化疗的阳性结果，并因此获国家药品监督管理局批准一线治疗适应证。

安罗替尼联合信迪利单抗初步结果获世界认可

韩宝惠教授：免疫联合化疗已经取得了成功并改变了临床实践，但免疫联合化疗也有其局限性，化疗药毕竟是细胞毒性药物，有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肌肉酸痛、肝肾损伤等一系列的化疗蓄积作用，并非所有患者都能耐受，因此我们要探索其他的联合治疗策略，比如针对肿瘤生长和肿瘤新生血管形成这两条通路的小分子TKI安罗替尼抗与信迪利单抗联合。我们前期做了一些基础研究，从细胞水平和小动物水平上都观察到安罗替尼可使VEGF的血浆水平显著下降，而且能够阻断PDGFR、FGFR信号传导通路，从而达到既抑制肿瘤细胞生长又抑制肿瘤血管生成的作用，同时还能调节肿瘤的微环境。我们知道VEGF是一个负性调节因子，在肿瘤免疫微环境中，VEGF升高可使T细胞变成调节性的Treg细胞，使DC（树突状细胞）变成调节性的Dreg细胞，从而使抗原递呈和抗原加工受到阻碍，T细胞的杀伤效应因此严重受限。在治疗中，要采用针对VEGF通路的单克隆抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂控制过高的VEGF，使肿瘤的土壤和肿瘤的环境得到有效的改善。因此从作用机制上来说，抗肿瘤新生血管形成的靶向药物与PD-1单抗联合是有协同作用的，其可通过改善肿瘤的细胞因子的消长，比如通过降低VEGF、PDGF、TGF、TNF等负性因子而增加白介素等阳性因子的表达、增加γ-干扰素的分泌从而调节肿瘤的微环境，促进肿瘤T细胞免疫抑制的解除和T细胞效应的增加，同时解除DC细胞的负性调节，促进DC细胞的成熟。

在基础研究的指导下，我们设计了安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的研究。在初期的临床研究中，我们入组了22例驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，包含了PD-L1阴性表达和中低表达以及高表达的人群。研究的初步结果第一次在2019年世界肺癌大会上口头报告便获得专家的一致好评。2020 世界肺癌大会上，我们的研究再次获得口头报告的机会，更新的结果显示，整体患者的缓解率达到72.7%，中位无进展生存期（PFS）15个月左右，这是一个非常不错的令人鼓舞的预试验的结果。在2020年世界肺癌大会发言的同时，我们的研究也在JTO上同步在线发表，充分说明这种联合治疗策略受到了国际同行的关注和肯定。

安罗替尼联合信迪利单抗安全可控

韩宝惠教授：任何一种联合治疗的毒副反应都需要我们加以关注，因为联合治疗有可能使毒性叠加。安罗替尼在与PD-1单抗联合的时候，我们还是非常谨慎的，从8mg剂量开始爬坡，3例患者都很安全，然后爬到10mg，最后是12mg，依然很安全。安罗替尼与PD-1单抗毕竟各有各的毒副反应，在临床使用过程中我们也观察到了高血压、蛋白尿、疲劳、乏力、皮疹、口腔炎这样一些毒副反应，但这些毒副反应都可逆，经过对症处理后得到了很好的控制，真正需要终止治疗的比例非常低。当然在应用这一方案时，我们要尽可能避免大出血的情况，因为在临床应用中，安罗替尼对于有大血管侵犯的、有鳞癌空腔的患者，还是有出血的风险，对于这些患者，应用这一方案需要非常谨慎。总体来讲，只要我们筛选合适的患者，这种组合是安全有效的。

抗血管生成联合免疫治疗前景可期

韩宝惠教授：安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗非小细胞肺癌的研究意义重大，该方案突破了免疫联合化疗的局限性，初步的疗效结果令人鼓舞。基于此，我们进一步开展了一项研究者发起的多中心临床研究，将安罗替尼联合信迪利单抗与化疗进行对比，这个临床研究已经接近尾声，还有十几例就将完成入组，我们期待这一多中心的临床研究能够进一步验证我们初期的临床研究的结果。我认为，抗肿瘤新生血管形成的靶向药物联合PD-1单抗这样一种组合，无论对PD-L1阴性还是阳性表达的患者都有助益，因为即使是对于PD-L1阴性表达的患者，安罗替尼也可以通过改善肿瘤的微环境，使对免疫治疗不敏感的人群变成免疫敏感的人群，从而使免疫治疗的疗效锦上添花，而且这一组合的安全性也非常不错，我对这一组合还是充满信心。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Gao