襄阳市第一人民医院 肿瘤科 硕士 主治医师
专业方向：乳腺癌及妇科恶性肿瘤
虽然转移性乳腺癌很难治愈，但更有效的全身性治疗明显改善了患者的生存期，尤其是激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌在化疗前可能接受2-3线内分泌及靶向治疗，生存期可能改善的同时，生活质量影响很小。并且激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌在晚期乳腺癌中占比最多（60%-70%），是目前治疗最大的群体，因此更加引起临床医生的关注。
CSCO指南的规范以及简易精炼受到越来越多的医生青睐。对于激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌，CSCO指南非常明确的给我们分别列出：未经内分泌治疗、TAM治疗失败、NSAI治疗失败、SAI治疗失败后如何选择后续治疗。
既往用药情况对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗方案选择很重要。如果内分泌治疗敏感，一线治疗通常采用AI+CDK4/6抑制剂；若辅助治疗使用过AI，则可能会诱发ESR1突变，根据PADA-1研究分析提示ESR1突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌常见的耐药机制之一，尤其是经过AI治疗后突变率更高，这类患者的PFS更短，因此更倾向于选择CDK4/6抑制剂联合氟维司群。另外，无病生存期对治疗选择也很重要，如果AI辅助治疗后短期内复发，临床应该首选CDK4/6抑制联合氟维司群。对于AI治疗期间或治疗后12个月内病情进展的患者，CDK 4/6抑制剂联合AI的效果还未得到评估。
回顾既往研究，无论是PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3等CDK4/6抑制剂联合AI用于一线治疗，还是PALOMA-3、MONALEESA-2、MONARCH-2等CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于二线治疗，都能使晚期患者疗效进一步提高。目前不管是北上广等一线城市，还是三线城市，AI+CDK4/6抑制剂作为一线治疗的临床实践终究会越来越多。虽然整体来说，目前常用的3种CDK4/6抑制剂+AI治疗后PFS明显延长，尤其是非内脏转移患者PFS延长更加明显，但治疗后耐药问题必然发生。那耐药后呢？按照目前CSCO及各大指南对CDK4/6抑制剂推荐的级别，这个问题比以往来的更早一些。并且对于CSCO的忠实粉来说，可能显得有些慌乱，似乎我们在那一页上看不到一线使用AI+CDK4/6抑制剂后失败的直接答案。对于使用AI+CDK4/6抑制剂后疾病进展的患者，我们可能会选择单用氟维司群，因为其作用机制不同且耐受性良好。对于一线即使用氟维司群+CDK4/6抑制剂后再进展的情况就更加复杂了，于是我们开始自己思索、搜寻、总结，来寻找可能的答案：
α型特异性PI3K抑制剂alpelisib：PI3K/AKT/mTOR信号转导通路对细胞生长、存活和血管生成具有重要调节作用[1]。PI3K通路组成部分的突变常见于ER阳性乳腺癌， 约40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，该基因编码PI3K α型催化亚基，其引起的PI3K通路高活化可促进内分泌耐药[2]。Alpelisib通过FDA审批主要依赖于SOLAR-1的临床试验研究结果。而BYLieve研究是第一个评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验。2020年ASCO会议报道了队列A（既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者，接受alpelisib+氟维司群治疗）的结果，其6个月PFS率为50.4%，中位PFS时间为7.3个月[3]。2020年SABCS会议报道了队列B（既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者，接受alpelisib+来曲唑治疗）的结果，其6个月PFS率为46.1%，中位PFS时间为5.7个月[4]。BYLieve研究的随访仍在进行，alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。目前还有许多PI3K抑制剂在进行3期临床试验，期待后续结果的亮相。
mTOR抑制剂依维莫司：前面已经提到，PI3K/AKT/mTOR信号通路在介导细胞生长、存活和血管生成方面有重要作用，乳腺癌患者中常见该通路激活突变。研究表明，绝经后AI抵抗型晚期ER阳性乳腺癌女性可以选择mTOR抑制剂依维莫司联合AI、他莫昔芬或氟维司群。BOLERO-2试验显示依维莫司+依西美坦优于单用依西美坦，该试验纳入了724例使用阿那曲唑期间疾病进展的女性。相比于单用依西美坦的患者，随机分配至依西美坦联合依维莫司的患者中PFS(7 vs 3个月；死亡HR 0.45，95%CI 0.35-0.54)和ORR(9.5% vs 0.4%)有所改善，但OS无组间差异[5,6]。依维莫司可引起严重副作用(3/4级)，包括口炎(8%)、呼吸困难(4%)、非感染性肺炎(3%)和肝酶升高(3%)。这可能也是部分临床医师不选择或者延迟选择依维莫司的原因。Ⅱ期PrE0102随机试验的结果表明，对于AI抵抗型患者，依维莫司+氟维司群方案也可能有效，该组的PFS是单用氟维司群组的2倍(10.3 vs 5.1个月；HR 0.61，95%CI 0.4-0.92) [7]。虽然目前没有临床试验提示在CDK4/6抑制剂耐药后mTOR抑制剂的效果，但鉴于mTOR信号通路在乳腺癌中的研究，在内分泌后线治疗中也是重要的尝试。
阿贝西利：CDK4/6抑制剂不仅与内分泌联用有效，单用也有效。美国FDA批准将CDK 4/6抑制剂阿贝西利单药治疗用于内分泌治疗和化疗后发生疾病进展的女性。尽管缺乏数据，部分临床医生在一线或二线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌，继续实施二线CDK4/6阻断治疗，类似于长期使用曲妥珠单抗进展后继续进行抗HER2治疗。基于此，一个多中心、回顾性队列研究探讨了对于经哌柏西利治疗后进展的患者，接受了阿贝西利的治疗的疗效和安全性。入组的87名患者来自美国的6个癌症中心，患者在2019年5月1日之前接受过阿贝西利治疗且既往接受过哌柏西利治疗。对符合条件的患者的医疗记录进行相关临床指标的回顾性分析，包括初始癌症诊断时的年龄、转移性诊断和死亡或最近的临床就诊日期。研究结果表明，在87名入组患者中，中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，中位总生存期（OS）为17.2个月，与MONARCH-1研究的结果相似。2021年3月24日，国际权威杂志《国家综合癌症网络杂志》在线发表了靶向CDK4/6抑制剂进展后使用阿贝西利的该多中心、回顾性队列研究。研究结果提示对于一部分HR+ MBC患者，在CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗进展后，可以继续通过接受阿贝西利进行治疗而获益[8]。
AKT1抑制剂ipatasertib：从患者活检和临床前分析得出的结论表明，AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药。TAKTIC是一项开放性I b期临床试验，主要探索AKT1抑制剂（ipatasertib）联合AI（A臂）、联合氟维司群（B臂）或AKT1抑制剂（ipatasertib）+哌柏西利+氟维司群三种药物组合（C臂）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的抗肿瘤活性、安全性和耐受性。主要的纳入标准包括：不能切除的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者；至少一种既往治疗中包含CDK4/6抑制剂；既往最多接受两种化疗方案（不限制既往内分泌治疗）。2020年ASCO会议报道了C臂（ipatasertib+哌柏西利+氟维司群三种药物组合）的中期分析，结果表明对既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中获得较好的临床疗效，且耐受性良好[9]。AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择，TAKTIC研究的后续研究结果尚待观察。
HDAC抑制剂西达本胺：基于ACE研究在内分泌耐药乳腺癌表观遗传调控治疗方面的重大进展，中国原创新药西达本胺联合方案在TAM治疗失败以及非甾体类AI治疗失败的患者中均获得Ⅰ级推荐（证据级别1A）。西达本胺针对HR阳性乳腺癌的特殊机制有：抑制旁路生长因子信号通路：通过下调生长因子受体通路相关蛋白（如PI3K/AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK）的磷酸化影响ER的活化，并且通过提高HSP90乙酰化水平以诱导ER降解，从而抑制激素非依赖性活化通路；通过提高ER某些位点赖氨酸乙酰化水平，直接抑制激素依赖性活化通路[10,11]。虽然现在还没有CDK4/6抑制剂治疗失败后西达本胺的临床研究报道，但随着药物可及性增加及更多的临床应用，后续的临床研究报道可能会陆续出现，在此之前，对于CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者也是一个很好的尝试。
BCL2抑制剂VEN：约85%的ER+乳腺癌具有BCL2过表达。VEN是一种强效选择性BLC2抑制剂，对于经治的ER+BCL2+MBC患者具有临床活性。接受过≤2线内分泌治疗、未接受过化疗的ER+/HER2-ABC患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后，随机接受VEN+氟维司群或氟维司群单药治疗。根据前线治疗（1 vs 2）和BCL2状态（高表达 vs 低表达）分层。主要终点是临床获益率，次要终点包括无进展生存期（PFS），总生存（OS），安全性和亚组分析。截止2020年8月5日，103名患者随机，两组的CBR类似，VEN+氟维司群组和氟维司群组分别是11.8% vs 13.7%。两组的中位PFS分别是2.69 vs 1.94个月（HR=0.94）。BCL2高表达和低表达亚组及意向治疗（ITT）人群的CBR和PFS类似。VEN+F组具有更多的3~4级不良事件（AE）发生，两组分别是26% vs 11.8%。OS结果还不成熟，两组中位OS分别是16.99个月 vs 未达到（HR=2.06）。最近ASCO官网公布：转移性乳腺癌口头报告专场上，BCL2抑制剂VEN治疗CDK4/6抑制剂治疗进展后的ER+晚期乳腺癌（ABC）的VERONICA研究公布结果，VEN未带来显著获益[12]。
免疫治疗：IMpassion130研究是第一个免疫治疗在转移性三阴性乳腺癌的Ⅲ期试验中取得阳性结果的研究。2019年阿替利珠单抗联合化疗在TNBC中获批。另外KEYNOTE-355研究提示化疗联合PD-1抑制剂在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者中相比化疗可以显著提高PFS。非三阴性乳腺癌中，KEYNOTE-028研究则评估了帕博利珠单抗在雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性，PD-L1阳性乳腺癌患者的疗效，共24例患者接受了帕博利珠单抗治疗，客观反应率（ORR）为12%，临床获益率（DCR）为20%。肿瘤突变负荷（TMB）作为免疫治疗疗效预测标记物的能力从2014年开始一直在被广泛研究，2020年6月17日，美国FDA已经加速批准帕博利珠单抗单药治疗高TMB（TMB≥10 muts/Mb）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，而无需考虑肿瘤类型[13]。
PARP抑制剂：在乳腺癌患者中，约5%具有BRCA1/2突变，其中BRCA1基因突变占3%，BRCA2基因突变占2%，而在具有家族遗传史、年轻和三阴性乳腺癌患者中，BRCA突变比例更高。BRCA1突变导致的乳腺癌约70%为三阴性乳腺癌，而BRCA2突变导致的乳腺癌约70%为雌激素受体阳性乳腺癌。激素受体阳性乳腺癌中虽然BRCA1/2突变率较低，但由于此类乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的60-70%，患者基数较大，所以同样不容忽视。目前，多项研究已经证实，对于gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌，PARPi的应用能够给患者带来生存获益。OlympiAD研究已经证实[14]，gBRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者选择PARPi奥拉帕利治疗，相比于化疗方案TPC，奥拉帕利治疗显著改善了PFS，两组的mPFS分别为7.0个月 vs 4.2个月，HR=0.58（95 % CI ：0.43, 0.80；P= 0.0009），即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。且无论患者激素受体状态如何，在HR+BC和TNBC亚组中均观察到奥拉帕利的获益。凭借OlympiAD研究的结果，已在美国FDA、欧盟EMA及日本PMDA批准用于gBRCA突变、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。而随后多个PARP抑制剂如他拉唑帕利、维拉帕利、尼拉帕利在乳腺癌的研究相继开展。
所以，基于以上的研究证据，对于CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群进展后的晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌，除了可以继续尝试其他内分泌治疗或者化疗，更加建议患者行基因检测以了解有无PIK3CA突变、AKT1突变、BRCA1/2突变及了解PD-L1表达情况、肿瘤突变负荷（TMB）等以寻找可能的靶点。也正是基于此，目前本人一个晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，在经历了辅助来曲唑治疗2年时进展（脑、胸壁、左髂骨转移，不愿意静脉化疗），行一线哌柏西利+氟维司群治疗及全脑放疗后半年再次进展时，近期做了全基因检测（血液样本），结果提示：PIK3CA c.1 634A>C p.E545A突变（E545A突变位于螺旋结构域， 约占PIK3CA基因突变0.51 %（ MyCancerGenome） ； 在一项乳腺癌的研究中， E545A突变发生率约为1 3.8%（ PMID: 1 6582596））。但该患者不符合BYLieve研究中的任何一个队列，因为她既往AI和氟维司群都已经用过，如果不考虑药物可及性及费用，该患者是否适合alpelisib治疗，是联用氟维司群还是AI？另外基因检测结果提示mTOR未有突变，是否推荐患者尝试mTOR抑制剂如依维莫司？其次患者存在脑转移，目前已经进行的临床试验还无法回答CDK4/6抑制剂对脑转移的效果，ACE研究将脑转移患者完全排除在外，脑转移患者可以尝试的靶向治疗及内分泌治疗有多少？都是需要临床研究的问题。期待听到更多关于晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌的声音，以解决很多的临床实际问题，为更多的乳腺癌患者贡献一点儿力量。
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