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免疫检查点阻断疗法时代的胃癌

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲、欧洲和南美洲的某些地区，胃癌的发生率较为显著。尽管近年来医学治疗方法不断进步，胃癌的早期诊断和治疗仍然面临诸多挑战，尤其是对晚期胃癌患者的治疗效果。近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗领域中的一大突破，而免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法被认为是胃癌治疗中的一项重要创新。该疗法的出现为传统的胃癌治疗提供了新的治疗思路，尤其是在某些免疫逃逸机制较强的胃癌亚型中，免疫检查点抑制剂为患者带来了新的生存希望。

免疫检查点的作用机制与胃癌的免疫逃逸

免疫系统是人体防御外界入侵及肿瘤发生的第一道防线。通常，T细胞是体内免疫反应的核心，其通过识别和攻击肿瘤细胞来发挥免疫监视作用。然而，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监视，最重要的机制之一就是通过表达免疫检查点分子来抑制T细胞的功能，促进肿瘤的生长和扩散。

免疫检查点是指一类通过与T细胞表面受体结合，抑制免疫反应的分子。最为经典的免疫检查点是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1。当肿瘤细胞通过表达PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合时，T细胞的功能会受到抑制，进而导致免疫逃逸。免疫检查点的作用机制使得肿瘤细胞在免疫监视下得以生长，并且常常促进肿瘤的侵袭性和转移性。

幽门螺旋杆菌与胃癌的关系

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染是胃癌发生的重要危险因素之一。长期的幽门螺旋杆菌感染可引发慢性胃炎、胃溃疡，并逐步发展为胃癌。该细菌通过在胃粘膜中的定植，产生一系列免疫反应，导致胃腺体的损伤和再生，最终促进癌变。幽门螺旋杆菌通过调节宿主免疫反应，在胃部形成免疫抑制的微环境，增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力。

幽门螺旋杆菌的感染直接与免疫检查点分子的表达密切相关。研究发现，幽门螺旋杆菌可通过诱导胃上皮细胞表达PD-L1，从而抑制局部T细胞的免疫活性，促进免疫逃逸。此外，幽门螺旋杆菌还通过激活巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞，进一步形成一个有利于肿瘤细胞存活和扩散的免疫微环境。这一免疫微环境的形成是胃癌发展的关键步骤之一。

免疫检查点抑制剂的临床应用

免疫检查点阻断疗法（Immune Checkpoint Blockade, ICB）是近年来肿瘤治疗领域的重大突破。ICB疗法主要通过使用抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗体，解除肿瘤对免疫系统的抑制作用，从而激活T细胞对肿瘤细胞的攻击。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为一种抗PD-1抗体，在胃癌的治疗中取得了显著的进展。

对于晚期胃癌患者，免疫检查点抑制剂能够有效地激活患者的免疫系统，提升其对肿瘤的免疫反应，进而延长生存期。临床研究表明，帕博利珠单抗能够显著改善胃癌患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。然而，并非所有患者都能从ICB疗法中获益，这提示我们亟需寻找新的生物标志物来预测患者对免疫治疗的反应。

胃癌免疫微环境的特征

胃癌的免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）在肿瘤的发生和发展过程中发挥着至关重要的作用。免疫微环境的改变是胃癌免疫逃逸的基础。研究发现，在胃癌中，免疫细胞的浸润程度和分布模式与肿瘤的生物学特征密切相关。胃癌的免疫微环境通常呈现出一个免疫抑制的状态，主要表现为调节性T细胞（Tregs）和M2型巨噬细胞的富集，这些细胞通过分泌免疫抑制因子，抑制有效的抗肿瘤免疫反应。

此外，胃癌的免疫微环境中常常伴随着程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和PD-L1的高表达，这进一步加强了肿瘤的免疫逃逸能力。因此，免疫检查点抑制剂的应用可通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复免疫系统的抗肿瘤能力，成为一种有效的治疗策略。

生物标志物与免疫治疗

尽管免疫检查点抑制剂为部分胃癌患者带来了临床益处，但其疗效并非普遍。约有一半的患者对免疫治疗无效，这使得寻找合适的生物标志物成为亟待解决的难题。研究者们正在探讨不同的生物标志物，以便准确预测哪些患者可以从免疫检查点抑制剂中获益。

微卫星不稳定性（MSI）和错配修复缺陷（MMR）是两种已知的免疫治疗敏感性标志物。胃癌中，具有MSI-H（微卫星高不稳定性）的患者通常对免疫检查点抑制剂反应较好。另一个重要的标志物是肿瘤突变负荷（TMB），研究表明，高TMB与更强的免疫反应和更好的免疫治疗反应相关。因此，TMB和MSI等生物标志物已成为临床研究的重要指标。

免疫治疗的挑战与前景

尽管免疫检查点阻断疗法在胃癌的治疗中取得了一定的进展，但仍面临许多挑战。首先，免疫治疗的耐药性问题仍未解决，部分患者即使在初期治疗中获得缓解，但随着治疗的进行，肿瘤往往会产生免疫逃逸，导致治疗效果的下降。其次，免疫治疗的副作用问题也需要引起重视。尽管免疫检查点抑制剂相对于传统化疗药物的副作用较轻，但仍然可能引起免疫相关的副作用，如免疫性肝炎、皮疹、肺炎等。

此外，免疫治疗与其他治疗手段的联合应用也是当前研究的热点。例如，化疗、靶向治疗和免疫治疗的联合使用，可能会增强疗效并减少耐药性的发展。未来，免疫检查点抑制剂与其他免疫治疗策略的联合应用将是提高胃癌治疗效果的一个重要方向。

结论

总的来说，免疫检查点阻断疗法为胃癌的治疗带来了新的希望。通过解除肿瘤对免疫系统的抑制作用，免疫检查点抑制剂能够激活T细胞的抗肿瘤功能，从而提高患者的生存期。然而，免疫治疗的疗效并非对所有患者都有效，寻找合适的生物标志物以预测治疗反应仍是当前的研究重点。随着对免疫微环境、免疫逃逸机制的深入了解以及免疫治疗策略的不断优化，免疫检查点抑制剂有望在未来成为胃癌治疗的重要组成部分。

参考文献

Figueroa-Protti, L., Soto-Molinari, R., Calderón-Osorno, M., Mora, J., & Alpízar-Alpízar, W. (2019). Gastric Cancer in the Era of Immune Checkpoint Blockade. Journal of oncology, 2019, 1079710. https://doi.org/10.1155/2019/1079710

审批编号：CN-159988 有效期：2026-05-14

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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