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胃癌中对免疫检查点抑制剂的耐药性

05月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为一种新的癌症免疫治疗策略，在治疗多种恶性肿瘤中取得了显著进展。胃癌（gastric cancer, GC）作为一种常见且致命的消化道恶性肿瘤，传统的治疗手段效果有限，免疫检查点抑制剂逐渐成为晚期胃癌治疗的新选择。然而，ICIs的治疗效果并非对所有患者都有效，耐药性问题成为制约其临床疗效的重要因素。
胃癌中的免疫耐药性，主要表现为对免疫治疗的初始无反应（原发性耐药）或初期治疗有效后病情再次进展（获得性耐药）。研究表明，胃癌中的免疫耐药性机制涉及肿瘤细胞内在的免疫逃逸机制以及肿瘤微环境中的免疫抑制性因子。本综述旨在深入分析胃癌中免疫检查点抑制剂耐药的机制，探索如何克服这一障碍，进一步提高免疫治疗的疗效。

免疫耐药性的类型及机制

免疫检查点抑制剂耐药性可以分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指患者在接受免疫治疗时，肿瘤即未能对免疫检查点抑制剂产生反应；而获得性耐药则是指在最初对免疫治疗产生应答的情况下，治疗效果逐渐减弱，肿瘤最终发生复发或进展。根据研究数据，大约50-70%的胃癌患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时表现为原发性耐药，另有一部分患者在治疗过程中发展为获得性耐药。
免疫耐药性机制复杂，通常包括肿瘤细胞内在机制（如抗原呈递缺陷、免疫检查点分子异常等）和肿瘤微环境中的免疫抑制机制（如免疫抑制细胞、细胞因子的作用等）。

肿瘤内在耐药机制

1. 免疫检查点分子的低表达

免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4的信号通路，恢复T细胞的免疫功能。然而，胃癌细胞中的免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）的低表达或缺失，是导致免疫治疗耐药的主要原因之一。在胃癌患者中，部分肿瘤细胞表现出PD-L1表达的低下，尤其是那些缺乏PD-L1高表达的肿瘤，通常对免疫检查点抑制剂的反应较差。
PD-1是T细胞表面的免疫检查点分子，主要通过与PD-L1结合抑制T细胞活性，抑制免疫反应。而CTLA-4则在T细胞早期活化时发挥负调控作用，抑制T细胞增殖。研究发现，胃癌中部分患者表现出PD-L1和CTLA-4的低表达或功能障碍，导致免疫检查点抑制剂无法有效发挥作用。

2. 关键信号通路的异常

免疫检查点抑制剂的治疗效果与肿瘤细胞的信号通路密切相关。多个关键信号通路在胃癌免疫逃逸中起到重要作用。例如，Wnt/β-catenin通路的异常激活，能够通过抑制CD8+ T细胞的浸润，促进肿瘤免疫逃逸。此外，MAPK通路和IFN-γ通路的失调也被认为是胃癌耐药的关键机制之一。

3. 肿瘤抗原丧失或突变

肿瘤细胞通过免疫逃逸编辑，选择性地丧失或突变免疫系统能够识别的抗原，逃避免疫监视。新抗原的突变或丧失是免疫治疗耐药的另一机制。在胃癌中，免疫逃逸通常表现为肿瘤细胞表面抗原的缺失或突变，导致T细胞无法识别和攻击肿瘤细胞。

4. 抗原呈递缺陷

抗原呈递是T细胞识别肿瘤细胞的关键步骤。胃癌细胞通过减少MHC-I分子的表达，抑制抗原呈递，进而导致T细胞无法识别肿瘤抗原。这种抗原呈递缺陷是胃癌免疫逃逸的重要机制之一，也是免疫检查点抑制剂耐药的重要原因之一。

肿瘤外在耐药机制

1. 肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞

肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的免疫抑制性细胞对免疫治疗的效果有着重要影响。TME中存在大量的调节性T细胞（Tregs）、髓源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些免疫抑制性细胞通过分泌免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）抑制T细胞的功能，从而促进肿瘤的免疫逃逸。

2. 免疫抑制性细胞因子的作用

肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞因子，如IL-8、TGF-β、IL-10等，能够通过招募免疫抑制细胞，抑制T细胞的功能。研究表明，IL-8在胃癌患者中呈现高表达，并且与免疫检查点抑制剂的耐药性相关。

3. TIM-3和LAG-3的作用

除了PD-1和CTLA-4外，LAG-3和TIM-3等新型免疫检查点分子也在胃癌的免疫逃逸中发挥着重要作用。TIM-3和LAG-3通常在PD-1治疗失败后表达上调，并与T细胞耗竭密切相关。这些新型免疫检查点分子的表达上调，可能是导致胃癌对免疫检查点抑制剂产生耐药的重要原因之一。

未来的研究方向与挑战

尽管目前免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中的应用取得了一定进展，但耐药性依然是一个主要问题。未来的研究将致力于以下几个方向：

免疫检查点分子标志物的改进：目前，PD-L1表达是免疫检查点抑制剂疗效的主要生物标志物，但并非所有高表达PD-L1的患者都会从治疗中获益。因此，未来需要开发更加精准的生物标志物，帮助筛选适合免疫治疗的胃癌患者。

联合治疗策略的优化：免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗、放疗等治疗手段的联合使用，已经在部分临床试验中显示出增强疗效的潜力。未来将进一步探索ICIs与其他治疗方法的联合治疗方案。

免疫微环境的调控：肿瘤微环境中的免疫抑制性因子和细胞的作用是导致免疫耐药的一个重要原因。通过调控肿瘤微环境，提高免疫检查点抑制剂的疗效，可能成为未来免疫治疗的一个重要突破。

结论

免疫检查点抑制剂在胃癌中的应用前景广阔，但耐药性问题仍是限制其临床效果的关键因素。通过深入研究胃癌免疫耐药性的机制，可以为未来的治疗策略提供新的理论基础。通过精准的患者筛选、联合治疗和免疫微环境调控等手段，未来有望克服免疫耐药性，提升胃癌患者的治疗效果和生存率。

参考文献

Liu, K., Yuan, S., Wang, C., & Zhu, H. (2023). Resistance to immune checkpoint inhibitors in gastric cancer. Frontiers in pharmacology, 14, 1285343. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1285343

审批编号：CN-159990 有效期：2026-05-14

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally