在现代医学中，胃癌（Gastric Cancer，GC）是一种全球范围内高发且致死率极高的恶性肿瘤。尽管目前的治疗手段包括手术切除、化疗、免疫疗法等，但大多数患者在确诊时已处于晚期，难以通过传统治疗手段治愈。因此，探索新的靶向治疗方法成为了胃癌研究的重点之一。
近年来，Claudin18.2（CLDN18.2）作为一种特异性高表达于胃癌细胞的分子标记物，逐渐引起了临床研究的广泛关注。研究表明，CLDN18.2在胃癌尤其是晚期胃癌（Advanced Gastric Cancer，AGC）中的高表达，可能与肿瘤的发生、发展及免疫逃逸机制密切相关。因此，CLDN18.2成为了靶向治疗的新兴目标。本文综述了CLDN18.2在晚期胃癌中的作用，探讨了CLDN18.2的分子特征、免疫微环境以及目前临床试验中对其靶向治疗的研究进展。
1.Claudin18.2的生物学特性与表达
1.1生物学特征
Claudin18（CLDN18）是一种跨膜蛋白，主要功能是在上皮细胞中形成紧密连接，维持细胞的结构和功能。CLDN18有多个亚型，其中CLDN18.2是其在胃癌中的特异性表达型。CLDN18.2在正常胃黏膜中几乎不表达，但在胃癌细胞中高表达，尤其是在胃腺癌和胃食管连接部腺癌中。它的异常高表达与胃癌的发生和预后密切相关，是胃癌潜在的靶向治疗标志物 。
1.2 CLDN18.2在晚期胃癌中的表达
CLDN18.2的表达在胃癌患者中普遍存在，特别是在胃癌晚期。通过免疫组化（IHC）技术检测，发现超过40%的胃癌患者在肿瘤细胞中呈
CLDN18.2的表达。研究表明，CLDN18.2的高表达与胃癌的恶性程度、淋巴结转移以及不良预后相关 。因此，CLDN18.2作为一种新兴的分子标记，已被广泛应用于晚期胃癌的分子诊断和治疗策略的开发。
不同临床试验对CLDN18.2阳性的定义存在差异：
FAST试验：≥40%的肿瘤细胞中CLDN18.2表达度为中度或强（IHC 2+/3+）。
SPOTLIGHT和GLOW试验：≥75%的肿瘤细胞CLDN18.2表达强度为中度或强。
CLDN18.2在免疫微环境中的作用
除了其在胃癌细胞中的高表达，CLDN18.2还通过调控肿瘤免疫微环境发挥作用。免疫逃逸是肿瘤细胞存活和扩散的关键机制之一。研究发现，CLDN18.2的表达可以通过多种途径影响免疫系统的反应，如通过促进肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，减弱免疫系统对肿瘤的识别和攻击。通过靶向CLDN18.2，可以有效恢复免疫系统的功能，增强肿瘤的免疫监视 。
CLDN18.2靶向治疗的研究进展
随着靶向免疫疗法的发展，CLDN18.2成为了多个临床试验中的重要靶点。尤其是对于晚期胃癌患者，针对CLDN18.2的靶向治疗正在取得重要进展。目前，使用抗CLDN18.2抗体（如zolbetuximab）进行的临床试验已取得了一定的成果。
4.1 Zolbetuximab的临床试验
佐妥昔单抗Zolbetuximab（IMAB 362）是一种靶向CLDN18.2的嵌合IgG1单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）发挥作用。多个临床试验（如SPOTLIGHT、GLOW和FAST试验）已评估了zolbetuximab与化疗联合使用的疗效。在这些试验中，Zolbetuximab作为一线治疗，能够显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。特别是在CLDN18.2高表达的患者中，zolbetuximab联合化疗显著提高了治疗效果。
关键临床试验：
FAST试验（II期）：Zolbetuximab联合EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）显著延长无进展生存期（PFS）和OS。
SPOTLIGHT试验（III期）：Zolbetuximab联合mFOLFOX6（改良FOLFOX方案）显著改善PFS（10.6 vs. 8.7个月）和OS（18.2 vs. 15.5个月）。
GLOW试验（III期）：Zolbetuximab联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）显著延长PFS（8.2 vs. 6.8个月）和OS（14.4 vs. 12.2个月）。
4.2 其他靶向治疗策略
除了zolbetuximab，其他针对CLDN18.2的治疗策略也在不断探索中。例如，AB011、TST001等抗CLDN18.2单克隆抗体在晚期胃癌的临床试验中也展现出一定的疗效 。这些抗体药物通过直接结合CLDN18.2，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）以及补体依赖性细胞毒性（CDC），从而杀死CLDN18.2高表达的肿瘤细胞。
4.3 CLDN18.2联合免疫治疗
将CLDN18.2靶向治疗与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用，是当前研究的热点之一。最新的临床试验表明，CLDN18.2靶向治疗与免疫检查点抑制剂联合使用，可以更有效地恢复免疫系统的抗肿瘤活性，增强治疗效果。
临床挑战与未来展望
尽管CLDN18.2靶向治疗在晚期胃癌中表现出良好的疗效，但仍面临一些挑战。首先，CLDN18.2在不同患者群体中的表达差异较大，这要求我们在临床治疗中更加精准地选择适应症患者。其次，CLDN18.2靶向治疗可能伴随一定的副作用，如胃肠道反应和免疫相关不良事件，需要在临床中进行密切监测 。
未来，随着更多临床数据的积累，CLDN18.2靶向治疗有望成为晚期胃癌的新疗法。通过与其他治疗手段的联合应用，CLDN18.2靶向治疗可能为晚期胃癌患者带来更多的生存希望。
结论
CLDN18.2作为一种在晚期胃癌中高度表达的分子标记，正在成为靶向治疗的新兴目标。抗CLDN18.2的单克隆抗体如zolbetuximab在临床试验中展现出显著的疗效，尤其是在CLDN18.2高表达的患者中。此外，CLDN18.2靶向治疗与免疫疗法的联合使用，也为晚期胃癌的治疗提供了新的思路。尽管如此，针对CLDN18.2的治疗仍面临一些挑战，未来，随着ADC、CAR-T和mRNA疗法等新型治疗策略的不断发展，CLDN18.2靶向治疗有望进一步改善晚期胃癌患者的预后。然而，生物标志物筛选、联合治疗方案的优化以及安全性管理仍是未来研究的重点方向。
以上为关于CLDN18.2在晚期胃癌中的作用的综述，详细探讨了其分子特征、免疫微环境作用以及临床治疗策略的进展。随着科学研究的不断深入，CLDN18.2靶向治疗有望为胃癌患者带来新的治疗希望。
结语
胃癌TME的异质性是治疗失败的主要障碍，但通过解析其分子机制和开发靶向干预策略，有望改善患者预后。未来需结合前沿技术与跨学科合作，实现个体化精准治疗。
Inamoto, R., Takahashi, N., & Yamada, Y. (2023). Claudin18.2 in Advanced Gastric Cancer. Cancers, 15(24), 5742. https://doi.org/10.3390/cancers15245742
审批编号：CN-160101 有效期：2026-05-21
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