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邱明链教授：EGFR共突变和脑转移不容小觑，泛HER抑制剂达可替尼或将成为重要选择

2021年09月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着二代测序（NGS）在临床中的广泛应用，在肺癌基因检测的过程中，EGFR共突变的情况愈发多见，而其与EGFR TKI的原发耐药存在关联性，为治疗带来了极大的挑战。【肿瘤资讯】特别邀请到福建医科大学附属第一医院胸外科邱明链教授，就达可替尼在EGFR共突变和脑转移患者中的应用，以及临床热点肺结节的前沿进展进行分享。

邱明链

副主任医师博士副教授硕导

福建医科大学附属第一医院胸外科肺癌、肺小结节MDT专家组成员

福建省医学会胸外科分会人工智能及大数据学组副组长
福建省中西医结合学会胸外科分会肺癌学组副组长
福建省医学会胸外科分会青委副主委
福建省肿瘤防治联盟食管癌专业委员会常委
擅长肺癌、食管癌、胸壁畸形及外伤等微创手术

EGFR TKI耐药溯源——EGFR共突变不可忽视，达可替尼带来新景象

邱明链教授：EGFR突变靶点的发现拉开了肺癌精准治疗的序幕，同时也大大提高了晚期NSCLC患者的生存时间。时至今日，精准检测、精准治疗的理念已经深入人心。随着检测技术的发展，尤其是NGS在临床上的应用越来越多，除了能够发现EGFR等NSCLC驱动基因外，也会发现越来越多的共存突变，例如，EGFR与其他驱动基因（如MET、KRAS、 BRAF、RET、ROS1等）或抑癌基因（如TP53、RB1、PTEN等）共突变在EGFR敏感突变的NSCLC患者中广泛存在。

EGFR共突变的发生频率有多高呢？既往中山大学肿瘤防治中心张力教授团队研究显示¹，在58例患者中，32例患者（55％）有共存突变，同时EGFR 21号外显子L858R突变患者与EGFR 19号外显子缺失（19Del）突变的患者相比共突变发生率更高（69％ vs. 41％; P=0.04）。研究还发现，共突变与EGFR突变NSCLC患者对EGFR TKI的原发耐药相关，预后相对较差。

目前认为EGFR 19Del和21 L858R突变NSCLC是两种不同的疾病，相对于19 Del突变患者，21 L858R突变患者预后更差，需要更强效的药物改善预后，同时由于21 L858R人群共突变发生率更高，因此可能需要广泛抑制HER信号通路的EGFR TKI。

针对EGFR共突变患者，尤其是共突变发生率更高的21 L858R突变人群，第二代EGFR TKI达可替尼是有效的治疗选择。达可替尼为泛HER抑制剂，对HER信号转导通路的抑制更加完全，临床前研究发现，达可替尼对21 L858R突变的IC50值更低。来自ARCHER 1050研究的数据显示，达可替尼在总人群、亚洲和中国患者21L858R突变亚组中均有PFS和OS获益，在亚洲21 L858R突变人群中，达可替尼组的中位OS达到36.5个月，相比吉非替尼组的25.6个月延长了10.9个月，死亡风险降低近38%（HR=0.622, 95%CI: 0.415～0.931, 单侧P=0.01）^2,3。

另外荟萃分析的结果显示4，在21 L858R突变患者中，与其他EGFR TKI相比，达可替尼的OS在数值上均有改善。基于现有的临床证据，在中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会共同组织发布的《不可切除局部晚期/转移性非小细胞肺癌起始治疗共识》中，对于21 L858R突变人群，也优先推荐达可替尼作为一线治疗选择⁵。未来在更加广泛的EGFR共突变人群中，达可替尼值得更多探索。

真实世界见证达可替尼优异脑转移疗效

邱明链教授：脑是肺癌常见的远处转移部位，有10%～15%的非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，在整个疾病病程中约有50%的患者会发生脑转移，并且驱动基因阳性的NSCLC患者脑转移发生率更高。对于脑转移患者，应制定合理的个体化治疗方案，精准医学将有助于提高脑转移NSCLC患者的生活质量和总生存。

针对EGFR突变脑转移患者，应选择CNS穿透性更高的TKI，例如达可替尼，临床前研究发现，达可替尼穿过血脑屏障（BBB），并抑制脑肿瘤（胶质母细胞瘤）的EGFR信号传导。来自ARCHER 1050研究的亚组分析结果发现，达可替尼较吉非替尼，新发脑转移更少（6 vs 18），且脑转移发生风险显著降低（OR=0.31,95%CI：0.11～0.76，P=0.0156）⁶，提示达可替尼可能预防或延迟脑转移的发生。

湖南省肿瘤医院邬麟教授在Lung Cancer杂志发表的回顾性分析结果显示7，在入组的14例脑转移患者，接受达可替尼治疗后，客观缓解率（ORR）高达92.9%（13/14），疾病控制率（DCR）100%。在病灶可测量的12例患者中，ORR达到了85.7%，可见达可替尼在真实世界中的疗效确实不错。

在临床实践中，我们也发现对一些脑转移患者应用达可替尼可实现完全缓解，脑部转移灶完全消失。当然，其远期疗效还需进一步观察才能知道，但近期疗效确实非常惊艳，期待未来有更广泛的多中心研究可以进一步探索，共同见证达可替尼的脑转移疗效。

关注肺结节，随访细分正确对待

邱明链教授：随着民众对健康问题的日益关注，肺结节也成为了临床的热门话题。近年由于疫情的存在，在CT扫描基础上肺结节的发现率更高。肺结节简单而言就是肺里出现了不一样的组织。就数量分类，单个病灶定义为孤立性结节；2个及以上病灶定义为多发性结节。就病灶大小分类，小于3cm的称为肺结节，大于3cm的称为肺占位，不归于肺结节范畴。在肺结节中，1~3cm的为常规肺结节，5~10mm的统称为小结节，小于5mm的称之为无叶结节。就密度分类，如果病灶呈现圆形或类圆形密度增高影，病变密度可掩盖其中走行的血管和支气管影，称为实性肺结节；如果为磨玻璃密度影则称为亚实性肺结节，则存在恶性可能。

在肺结节的随访过程中需注意观察其发展变化，如果短期其病灶外部特征变化明显，无明显分叶，边缘较为光滑；密度均匀或变淡；或病灶缩小，则良性结节的可能性较大。如果实性结节病灶2年以上仍然稳定，则可继续观察随访。如果随访过程中病灶突然增大，符合增长规律，如小于400天的倍增时间；或病灶缩小，但出现实性成分或是其中实性成分增加，又或血管生成，出现分叶、毛刺或胸膜凹陷征等情况则恶性可能大，应及时处理，以便取得较好的治疗效果。

参考文献

1.Hong SD, Gao FF, Fu S, etal. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(5):739-742.

2.Mok TSK, Cheng Y, Zhou XD, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations [J]. Drugs, 2021, 81(2):257-266.

3.Cheng Y, Mok TSK, Zhou XD, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050) [J]. Lung Cancer, 2021, 154:176-185.

4.Farris M, Larkin-Kaiser KA, Scory T, etal. Network meta analysis of first-line therapy for advanced EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer: updated overall survival[J]. Future Oncol, 2020, 16(36):3107-3116.

5.中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会, 吴一龙, 陆舜,等. 不可切除局部晚期/转移性非小细胞肺癌起始治疗共识[J]. 循证医学, 20(3):6.

6.Zhou Q. et al. Virtual WCLC 2020. Poster P76.78.

7.Peng WY, Pu XX, Jiang ML, et al. Dacomitinib induces objective responses in metastatic brain lesions of patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: A brief report [J]. Lung Cancer, 2021, 152:66-70.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：tay