肺癌是癌症死亡的主要原因，占所有癌症死亡的18.4%。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌85%，肺腺癌占所有肺癌40%，多由突变所驱动，并据此划分为不同分子亚群，最常改变的基因为EGFR（10%-35%）、KRAS（25%-30%）、FGR（20%）、ALK（3%-7%）、MET（2%-4%）、BRAF（1%-3%）、ROS1（1%-3%）和RET（1%-3%），部分分子亚群已有批准的靶向治疗，部分分子亚群的治疗正在研究中，如EGFR 20外显子插入突变、18外显子改变和HER2扩增NSCLC。本文将着重介绍相对常见的肺癌驱动突变的靶向治疗及其发展方向。
EGFR突变
EGFR信号通路突变在NSCLC的发生发展中非常重要，其激酶活化突变或EGFR表达增加导致EGFR途径功能上调，使得突变肿瘤细胞不受控制的增殖。EGFR突变多见于腺癌、不吸烟者、女性、亚裔。EGFR突变主要发生在酪氨酸激酶域18-21外显子区，19外显子缺失和21外显子L848R突变代表了多数EGFR突变。识别特定EGFR突变很重要，包括敏感突变、原发耐药突变、新发和获得性耐药突变。EGFR突变检测是NSCLC诊断评估标准，EGFR突变存在与否极大的影响了治疗选择。
研究表明，12%-34%EGFR突变NSCLC患者携带非典型或罕见EGFR突变。罕见EGFR突变表现多样，包括各种点突变和18-21外显子插入突变，其中最常见的是20外显子插入突变（9%）和18外显子点突变G719S/A/C（统称为G719×，占11.5%）、20外显子S768I（5.5%），21外显子L861Q（5.85%）。部分罕见突变NSCLC采用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗有获益，如G719×、A768I和L861Q点突变，但也有罕见EGFR突变对TKIs治疗不敏感，如EGFR20外显子插入突变（约占EGFR突变9%）通常对标准EGFR TKIs耐药，阿法替尼客观缓解率（ORR）11%，吉非替尼/厄洛替尼0%，平均无进展生存（PFS）不足2个月。类似于其他常见突变（ALK、KRAS、常见EGFR突变）驱动的NSCLC，罕见EGFR突变NSCLC采用免疫检查点抑制剂治疗疗效较差，常见突变驱动的NSCLC患者免疫治疗的中位PFS为2.8个月，EGFR 20外显子插入突变患者的中位PFS为2.7个月。因此非常有必要识别治疗相关致癌驱动突变，明确哪些靶向治疗敏感，确定原发耐药机制，发现新的和获得性耐药突变。
推荐生物标志物检测，确定EGFR特异性突变以指导靶向治疗。NCCN指南推荐，转移性NSCLC明确组织学亚型后，应对合格患者进行生物标志物检测。非鳞状NSCLC应检测EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RET、MET 14外显子跳跃、NTRK 1/2/3和PD-L1。ASCO还推荐对任何非鳞状NSCLC、任何有腺癌成分的组织、临床/人口统计学特征提示有可能存在生物标志物驱动的恶性肿瘤（如年龄≤50岁，从不吸烟或轻度吸烟）均应进行突变检测。通常更推荐使用大的生物标志物组合初筛，以发现罕见EGFR突变。
EGFR突变检测可以使用组织或血液进行，两种方法各有优缺点。组织检测敏感度高，新诊断患者的组织容易获取。理想情况下应采用二代测序组合，因其可检测出罕见的和既往缺少特征性的改变，单基因检测只能确定常见EGFR突变。缺点是组织标本有时可能不充足或缺少肿瘤细胞，且多不能反映肿瘤的异质性，而且需要2-4周才能完成DNA测序。血液突变检测快速无创，其主要优点是容易检测到常见和罕见突变。主要缺点是不及组织检测敏感，因其依赖于脱落到外周循环的DNA，且花费不菲，保险多不能全面覆盖。
组织活检标本不足或无法获得时，液体活检是一种可替代的选择，对新出现的耐药机制可快速评估。IASLC小组制定的根据液体检测结果确定初治晚期NSCLC靶向治疗的指南建议：优先检测手术（活检）标本，根据是否存在致癌驱动突变进行相应的标准治疗；如果组织标本不足以进行分子检测，则可进行液体活检的分子分析；优选二代测序组合，如果不具备二代测序检测，其他检测至少应包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF，根据结果选择标准治疗；鉴于液体活检假阴性率较高，阴性结果时应重新进行组织活检和分子分析；所有NSCLC组织标本均采用免疫组化方法检测PD-L1。
少见EGFR突变的靶向治疗进展
对NSCLC罕见EGFR突变生物学的了解有助于特定类型突变靶向治疗的发展。靶向EGFR点突变（G719×、S768I和L861Q）的三代TKIs和用于20外显子插入突变的治疗手段都已可用或正在研发中。靶向18外显子和HER2突变的治疗也在研发中。以下介绍了新的EGFR靶向治疗的临床数据。
1. EGFR点突变
（1）阿法替尼
阿法替尼是二代不可逆ErbB阻滞剂，最初获FDA批准治疗铂类化疗后进展的EGFR 19外显子缺失或21外显子替代突变的NSCLC。2018年1月适应证扩大到治疗3种不典型EGFR点突变（S768I L861Q和/或G719×）转移NSCLC，该适应证获批主要基于汇总分析结果。32例NSCLC患者的突变包括G719×（S、A、C、D替代）、S768I和L861Q，可以与其他点突变合并存在，阿法替尼40mg或50mg/d治疗，证实的ORR为66%（95% CI，47-81），21例缓解患者中，52%的缓解持续时间≥12个月，33%患者的缓解持续时间≥18个月。
Ⅱ期LUX-Lung 2研究、随机Ⅲ期LUX-Lung 3和LUX-Lung 6 研究的post hoc分析显示，阿法替尼治疗的EGFR突变晚期（Ⅲb-Ⅳ期）肺癌中，12%（75/600例）携带罕见EGFR突变。1组（n=38）罕见EGFR突变包括18-21外显子单独点突变或重复突变（L861Q、G719S、G719A、G719C、S768I）或联合改变，2组（n=14）罕见EGFR突变包括20外显子单独新发T790M突变或联合其他突变，3组（n=23）为20外显子插入突变。1组患者阿法替尼治疗反应最显著，ORR为71.1%（23/38例），中位PFS为10.7个月，中位总生存（OS）为19.4个月。
随后的一项汇总分析评估了多种类型研究中共计693例罕见EGFR突变NSCLC患者采用阿法替尼治疗的临床疗效，结果发现，阿法替尼对主要罕见突变（G719×、L861Q、S768I）和复合EGFR突变的TKI初治患者具有强烈的治疗活性。主要罕见突变患者的ORR为60%（n=110），复合突变患者的ORR为77%（n=35），治疗失败时间分别为10.8个月和14.7个月。
（2）奥希替尼
奥希替尼是三代不可逆EGFR TKI，FDA批准多种NSCLC治疗适应证，包括EGFR突变转移性NSCLC EGFR抑制剂治疗后发生T790M突变，一线转移性肿瘤治疗，EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变NSCLC切除术后的辅助治疗。ASCO和安大略健康指南推荐奥希替尼一线治疗19外显子缺失、21外显子 L858R和20外显子T790M 突变患者。
I期AURA研究采用免疫组化分析评估关键通路和肿瘤标志物，如磷酸化EGFR、磷酸化S6、磷酸化AKT、PD-L1和CD8。AURA研究表明，奥希替尼调节EGFR关键信号通路，增加免疫细胞浸润。Ⅲ期AURA3研究纳入419例 EGFR TKI一线治疗后肿瘤发生EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者，比较奥希替尼与铂-培美曲塞化疗，奥希替尼显著改善中位PFS，从化疗的4.4个月到奥希替尼的10.1个月（风险比[HR]，0.30，P＜0.001），ORR也是奥希替尼组更好（71%和31%，P＜0.001）。重要的是，奥希替尼可显著改善中枢神经系统转移患者的中位PFS，且3级不良事件发生率较低。
Ⅲ期随机双盲FLAURA研究纳入556例初治EGFR突变（19外显子缺失或L858R）晚期NSCLC患者，给予奥希替尼80mg/d口服或标准TKI（吉非替尼250mg/d或厄洛替尼150mg/d口服）治疗，结果奥希替尼组的中位PFS显著延长（18.9个月和10.2个月，疾病进展或死亡的HR为0.46，95%CI，0.37-0.57，P＜0.001）。奥希替尼和标准TKI组的ORR相似（80%和76%），中位缓解持续时间分别为17.2和8.5个月，中位治疗暴露持续时间为20.7和11.5个月。数据截止时，分别有22%和5%的患者继续接受分配的治疗。次要终点中位OS奥希替尼组38.6个月（95% CI，34.5-41.8），标准TKI组31.8个月（95% CI，26.6-36.0）（死亡HR 0.80，95%CI 0.64-1.00，P=0.046）。12、24和36个月时的OS率和继续接受一线研究治疗的患者数量以奥希替尼组更高。≥3级不良事件奥希替尼组较低（42%和47%）。
基于对多种EGFR突变患者的疗效，目前正在评估奥希替尼治疗罕见EGFR点突变的疗效。一项Ⅱ期研究纳入36例罕见EGFR突变复发转移NSCLC患者，包括G719×（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8），奥希替尼治疗后ORR分别为53%、78%和38%，PFS分别为8.2、15.2和12.3个月。
2. 20外显子插入突变
EGFR 20外显子插入突变是第二常见的EGFR突变，占所有EGFR突变的10%-12%，一代、二代和三代EGFR TKIs耐药，主要源于20外显子插入突变诱导药物结合袋的空间位阻。但研究表明，具有伸展性的小喹唑啉衍生物（如阿法替尼）可能能够抑制20外显子插入突变，因为他们能适应位阻绑定口袋，而不具有伸展性的大药物基团（如厄洛替尼）不能到达C797残基，不能抑制20外显子插入突变。
与其他EGFR突变NSCLC相比，20外显子插入突变NSCLC预后更差，其现有TKI靶向治疗疗效远不如经典EGFR突变。一项Ⅱ期研究评估了三代EGFR TKI奥希替尼160mg/d治疗21例20外显子插入突变NSCLC患者的疗效，结果显示奥希替尼具有一定活性，ORR为25%，中位PFS为9.7个月（95% CI，4.07-NA）。与19和21外显子的经典EGFR突变相比，20外显子突变患者可从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多，但仍很有限（中位PFS约2个月），且治疗相关不良事件风险很高。
尽管评估了多种20外显子插入突变的治疗方法，目前标准治疗仍是含铂化疗。对突变生物学理解的提高促进了20外显子插入突变靶向治疗的发展，首个20外显子插入突变靶向药物amivantamab已获批二线治疗。
（1）Amivantamab
Amivantamab是全人源化、双特异性IgG1抗体，靶向EGFR和cMET受体，是具有免疫细胞定向活性的EGFR靶向治疗药物，对EGFR突变驱动的NSCLC（包括TKI耐药肿瘤）有显著临床获益。Amivantamab通过Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤机制（吞噬作用有助于肿瘤细胞受体降解），对激活和耐药的EGFR和cMET突变和扩增发挥作用。
Amivantamab单药治疗对多种EGFR突变NSCLC具有抗肿瘤活性，包括EGFR19外显子缺失、L858R、T790M和C797S突变、20外显子插入和MET扩增。一项I期研究报告，30%（32/108）EGFR突变NSCLC患者经amivantamab治疗后获得部分缓解，EGFR突变包括20外显子插入突变、T790M、C797S和cMET扩增。正在进行的CHRYSALIS Ⅰ/Ⅱ期研究正在评估amivantamab治疗20外显子插入突变的转移/不可切除且含铂化疗进展的NSCLC，剂量递增部分的单药治疗推荐Ⅱ期剂量（RP2D），<80kg患者为1050mg，≥80kg患者为1400mg ，目前正在评估RP2D剂量的安全性和疗效。主要疗效终点是根据RECIST 1.1的ORR。
CHRYSALIS研究包括81例患者，从初诊到研究开始中位时间17个月，曾接受过含铂双药化疗，其中25%接受过EGFR TKI治疗，中位年龄62岁，59%为女性，主要为亚裔（49%）或白人（37%）。这项研究初步表明，amivantamab对这类患者有效，盲法独立复查确定的ORR为40%（95% CI，29-51），中位缓解持续时间11.1个月（95% CI，6.9-未达到）。临床获益率为74%（95% CI，63-83），定义为至少2次疾病评估为完全缓解、部分缓解或疾病稳定。63例可评估患者通过二代测序明确了25个不同的20外显子插入突变，amivantamab对其均显示了治疗活性。数据截止时，15/32 患者仍在amivantamab治疗中，20/32持续缓解≥6个月，中位PFS为 8.3个月（95% CI，6.5-10.9），中位OS为22.8个月（95% CI，14.6-未达到）。Amivantamab的安全性与EGFR和MET通路抑制相一致。与EGFR抑制相关的不良反应包括皮疹（86%）、甲沟炎（42%）、口炎（18%）、瘙痒（17%）和腹泻（10%），皮疹导致2%的患者停止治疗。39%患者报告≥3级不良反应，最常见的是腹泻（3.5%）、皮疹（3%）和输注相关反应（2%）。65%患者发生了治疗相关的输注反应，94%发生在首次输注时，很少影响患者继续治疗。
（2）Mobocertinib
Mobocertinib（TAK-788）是口服选择性EGFR/HER2 TKI，具有选择性的临床前活性，可抑制激活的EGFR和HER2突变，包括20外显子插入突变，但不抑制野生型EGFR。一项Ⅰ/Ⅱ期研究纳入28例标准治疗难治的晚期NSCLC患者，ECOG PS为0-1，剂量递增期间mobocertinib 160mg/d治疗，证实的ORR为43%。靶病灶中位最佳变化为-32.6%（-100%~26.3%），中位PFS为7.3个月（95% CI，4.4-15.6）。
分为3部分的开放式多中心研究（Ⅰ期剂量递增，Ⅱ期剂量扩大，EXCLAIM扩展队列）正在评估mobocertinib疗效，研究中约2/3患者为亚裔和女性，铂类预处理患者（PPP）队列中既往全身抗癌方案中位数为2，EXCLAIM队列为1。PPP队列和EXCLAIM队列的ORR为26%（95% CI，19-35）和23%（95% CI，15-33），中位缓解持续时间分别为17.5个月（95% CI，8.3-不可评估）和不可评估。数据截止时，两组均有超过50%的患者仍处于缓解中，两组中位PFS均为7.3个月（95% CI，5.5-10.2）。其他结果也显示mobocertinib具有临床意义的获益，两个队列分别有82%（94/114）和80%（77/96）患者的靶损害直径较基线缩小。≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻（90%，PPP和EXCLAIM队列≥3级者分别为21%和16%）、皮疹（45%）、甲沟炎（35%）、食欲下降（0～30%）、恶心（0～30%）和皮肤干燥（30%）。
（3）Poziotinib
Poziotinib是新型EGFR TKI抑制剂，较一代和二代TKI更小、更具伸展性，这使得它能够结合到因20外显子插入突变所致空间受阻的药物结合口袋。在20外显子插入突变NSCLC的基因工程小鼠模型中，poziotinib治疗小鼠肿瘤体积减少80%，而阿法替尼治疗小鼠肿瘤体积增加35%。一项Ⅱ期研究纳入44例EGFR 20外显子突变NSCLC患者，poziotinib治疗的最佳ORR率为55%，经证实的ORR率为43%。
一项Ⅱ期研究（ZENITH20）评估了口服poziotinib（16mg/d）治疗115例非初治EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的安全性和疗效，中位年龄61岁，中位既往治疗线数为2，可评估患者的ORR为19.3%（95% CI，11.7-29.1），中位缓解持续时间7.4个月（95% CI，3.7-9.7），中位PFS为4.1个月（95% CI，3.7-5.5）。最常见≥3级治疗相关事件为皮疹（28%）、腹泻（26%）、口炎（9%）和甲沟炎（6%）。
3.不良事件管理
新的靶向治疗不但对罕见EGFR突变NSCLC具有治疗作用，而且毒性可控，最常见的药物相关≥3级不良事件为腹泻和皮疹。这些新药的临床研究中，20%的患者因不良事件停止治疗，许多不良事件通过减少药量可以控制。
与EGFR TKI靶向治疗（mobocertinib、poziotinib、阿法替尼、奥希替尼）相关的皮疹管理包括局部润肤剂、局部激素和早期皮肤科就诊。早期积极使用止泻剂（如洛哌丁胺、硫酸阿托品）和水化治疗腹泻有益。此外，建议监测血清电解质（钾、钠）、肾功能（血肌酐）和肝功能。剂量减少可降低治疗相关不良事件风险，尤其是阿法替尼。
EGFR抗体amivantamab最常见的不良事件是输注相关反应，其特征是呼吸困难、潮红、寒战和恶心。发生于65%的患者，3级反应仅见于2%的患者，多数（94%）输注相关反应发生在第1个周期第1天，中位发病时间44分钟，1%患者发生于第2个周期第1天，通过停止输注并以较低速度重新开始输注，可减轻输注相关反应。使用激素、止痛药和/或抗组胺药可降低输注相关反应风险和严重程度。
EGFR靶向治疗的未来方向
20外显子插入突变和18-21外显子点突变的研究最多，其他几种频度更低的EGFR和EGFR/ERBB突变也需有效靶向治疗的研究。目前有研究正在评估18外显子突变和HER2突变与扩增NSCLC 的治疗方法，NSCLC主要罕见EGFR突变中，18外显子突变占5%。有限的临床证据表明，EGFR TKIs阿法替尼和奥希替尼对18外显子突变具有一定治疗活性。ERBB2/HER2基因（ERBB/EGFR家族的另一成员）突变最常发生于激酶结构域的18-21外显子。靶向HER2的TKIs和单克隆抗体的反应因癌症类型和突变而异。非鳞状NSCLC中，约2.3%患者发生HER2突变，另有1.4%患者携带HER2扩增。
1.18外显子突变
一项体外研究中，与一代TKI相比，NSCLC EGFR 18外显子突变对neratinib（不可逆panHER TKI）高度敏感。Ⅱ期SUMMIT篮子研究正在评估neratinib 240mg/d单药治疗的疗效，治疗前8周强制口服洛哌丁胺预防，最初11例可评估患者的中位年龄67岁，55%男性，91%白人，55% ECOG PS 1，既往治疗线数中位数为2，多数患者为复杂G719×突变。6例患者部分缓解，4例疾病稳定，1例进展。无论单一或复杂G719×突变均有治疗反应，证实的ORR为40%，缓解持续时间7.5个月，中位PFS为9.1个月。无3级腹泻报告。SUMMIT研究仍在继续招募EGFR 18外显子突变NSCLC患者。
2.HER2突变
尽管HER2突变和扩增在乳腺癌和胃癌中很常见，但在NSCLC中相对罕见。虽然许多靶向HER2的药物已批准用于其他类型癌症的治疗，但尚未在NSCLC获批，有研究正在评估这些药物。
Ado-trastuzumab emtansine是靶向HER2的抗体-药物偶合物，最初用于治疗HER2转移性乳腺癌。一项Ⅱ期研究评估了Ado-trastuzumab emtansine（3.6mg/kg，21天１次）治疗18例（中位年龄64岁）HER2突变肺癌患者的疗效，患者既往中位治疗线数为2，50%接受过HER2靶向治疗。中位随访10个月，ORR为44%，中位PFS为5个月，1例病情稳定患者的PFS超过11个月，肿瘤缩小27%。不良事件包括输注反应、血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心，为1级或2级。这项研究结果为阳性。
一项I期研究中，11例HER2突变NSCLC患者接受抗体-药物偶合物trastuzumab deruxtecan治疗，证实的ORR为72.7%。Ⅱ期DESTINY-Lung01研究正在评估trastuzumab deruxtecan（每3周6.4mg/kg）治疗HER2过表达或HER2激活非鳞状NSCLC的疗效。主要为HER2激酶域（90.5%）突变的42例患者的早期结果（中位年龄63岁，既往中位治疗线数2）显示，证实的ORR为61.9%，疾病控制率90.5%。预估中位PFS为14个月，中位OS尚未达到。所有患者均发生治疗相关不良事件（64.3%为≥3级），导致59.5%患者中断治疗，38.1%减少剂量，23.8%停止治疗。Trastuzumab deruxtecan显示出有前景的临床活性。
除了靶向HER2治疗，临床研究正在评估其他靶向EGFR的TKIs治疗HER2突变患者的疗效。一项Ⅱ期研究中，口服poziotinib 16mg/d治疗HER2 20外显子插入突变NSCLC患者，前12例可评估患者证实的ORR为42%，中位PFS为5.6个月。跨国Ⅱ期ZENITH20研究纳入了一组HER2 20外显子插入突变患者（ZENITH20-2，n=90），中位年龄60岁，64%女性，66%非吸烟者，既往中位治疗线数为2。Poziotinib 16mg/d口服治疗，74例可评估患者证实的ORR为35.1%（90例患者中为27.8%），中位PFS为5.5个月。74%（67/90）患者肿瘤缩小，肿瘤中位缩小22%。Poziotinib达到了预期疗效，进一步研究正在进行中。
Sabari JK, Heymach JV, Sandy B. Hitting the Right Spot: Advances in the Treatment of NSCLC With Uncommon EGFR Mutations. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(Suppl_2):S1-S11. doi:10.6004/jnccn.2021.0200.
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