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乳腺癌术后内分泌治疗及策略
ER/PR阳性绝经前患者绝经前患者内分泌治疗的主要药物：
TAM、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）（如戈舍瑞林、亮丙瑞林），策略为单用TAM或TAM、GnRH-a联合AI。TAM是最早应用于乳腺癌术后内分泌治疗的药物，TAM治疗乳腺癌的适应证：乳腺癌辅助治疗、转移性乳腺癌治疗有乳腺癌高危因素者的预防性用药。
绝经前ER阳性的早期乳腺癌患者术后标准内分泌治疗方案为使用TAM5～10年，TAM尤其适用于低危患者（淋巴结阴性、G1、肿瘤＜2cm）。口服TAM在降低乳腺癌复发率和病死率同时，降低对侧乳腺癌的发生率。绝经前患者应用AI存在如下问题：AI相关的绝经前雌激素水平较高使AI疗效降低、失效甚至可能增加乳腺癌复发风险；AI的促排卵作用可以引起意外妊娠。因此，主张高危绝经前乳腺癌患者应用AI必须联合卵巢功能抑制剂或者手术去势（2A类证据）。
ER/PR阳性绝经后患者绝经后内分泌治疗药物主要包括：
芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦和托瑞米芬、氟维司群。绝经后患者AI通过抑制芳香化酶活性，阻断体内雄激素转化为雌酮和雌二醇，抑制癌细胞生长，减少复发和转移风险。第3代AI适用于所有绝经后ER/PR阳性患者，尤其存在下列情况者：
高复发风险者。
对TAM有禁忌或使用TAM出现中、重度不良反应者。
使用TAM 20mg/d×5年后的高风险者。相比安慰剂，5年AI作为初始治疗或TAM治疗后转为AI治疗者，延长AI治疗至10年，能够显著改善患者无进展生存期（PFS）。用药过程中，如出现无法耐受的AI相关不良反应或复发风险不高者也可以考虑更替为5年TAM治疗（2B类证据）。
晚期患者原则上只要晚期乳腺癌患者ER/PR阳性、受体不明或阴性者、临床病程发展缓慢、都可以使用内分泌治疗。可以选择TAM治疗，AI较TAM延长晚期乳腺癌患者PFS 3～4个月，氟维司群与AI类药物相比，进一步延长了晚期乳腺癌患者的PFS 3个月左右，因此，氟维司群推荐作为TAM或AI治疗失败后晚期乳腺癌一线标准内分泌治疗药物（2B类证据）。
乳腺癌内分泌治疗相关的子宫内膜病变问题
TAM对子宫内膜的作用
服用TAM后子宫内膜厚度以每年0.75mm速度递增；服用TAM5年后，平均子宫内膜厚度12mm（6～21mm）；停止服用TAM后每年按1.27mm速度变薄。长期使用TAM可引起子宫内膜息肉、子宫内膜增生、不典型增生、子宫内膜癌和子宫肉瘤（2B类证据）
TAM所致子宫内膜病变
TAM引起子宫内膜病变的机制普遍认为与TAM的雌激素样作用有关，刺激子宫内膜细胞增生，子宫内膜腺体表现囊性扩张样水肿或形成息肉，间质胶原丰富，而腺上皮细胞萎缩或化生，使子宫内膜呈现出息肉-增生-恶变等多样性变化
TAM引起的恶性子宫内膜肿瘤
子宫内膜癌的风险与TAM的日剂量无关，与用药持续时间和累积使用量有关。
TAM使用者EC的风险随着绝经后女性体重的增加而显著增加。
TAM引起的EC通常属于不良的病理亚型，预后相对较差。
TAM引起EC风险的增加只在TAM治疗期间才明显，停药后逐渐降低。
绝经后妇女恶性肿瘤发生率高于绝经前妇女（分别为4.67%和1.95%）
枸橼酸托瑞米芬（toremifenecitratetablets，TOR）导致的子宫内膜病变
该药与ER有更高的亲和力，具有更强的抗雌激素作用，类雌激素样作用较轻微。适用于绝经后ER阳性或ER不详的转移性乳腺癌患者。TOR导致子宫内膜病变的发生率低于TAM，临床使用中发现，子宫内膜增厚、阴道流血等症状仍有发生。因此，应用TOR治疗仍需监测其对子宫内膜的影响。
AI导致的子宫内膜病变
第1代AI及第2代AI副反应大，现已基本停用；第3代AI包括来曲唑、依西美坦和阿那曲唑，具有药物活性高、选择性和特异性强、副反应小等优点，现广泛应用于绝经后乳腺癌患者。与TAM相比，AI引起的子宫内膜增厚减轻，子宫内膜病变发生率明显降低。如阿那曲唑治疗期间，子宫内膜厚度较应用TAM者平均减少4.5mm，子宫内膜癌发生率降低48%。
乳腺癌内分泌治疗中的子宫内膜监测
本指南推荐在开始TAM治疗前应监测子宫内膜基础病变（2A类证据）。
2014年美国妇产科医师学会（ACOG）指出，绝经前患者乳腺癌术后使用TAM与安慰剂相比，子宫内膜癌发病风险无差异，故绝经前使用TAM较为安全，不建议对无阴道流血等症状患者进行超出常规妇科检查以外的额外监测，但建议所有患者口服TAM前都需要进行关于子宫内膜病变相关风险的咨询及预处理，在治疗过程中报告任何可能出现的异常妇科症状（阴道流血或分泌物增多），并且TAM治疗期间出现异常妇科症状的患者均需接受子宫内膜监测。推荐服用TAM期间，应每6～12个月进行1次妇科检查，以了解子宫内膜厚度（2A类证据）。
经阴道超声（trans-vaginalultra-sonography，TVUS）
TVUS检查子宫内膜病变是最方便和最可重复的技术。目前，临床上已广泛应用于乳腺癌术后内分泌治疗患者的随访和监测。
宫腔镜检查
本指南基于有益于临床管理，兼顾敏感度和特异度，经阴道超声检查子宫内膜厚度阈值以8mm为标准（3类证据）。
盆腔磁共振（magneticresonanceimaging，MRI）
MRI由于软组织分辨率高，可以清晰识别子宫内膜及肌层结构。近年来随着MRI功能成像技术，如动态增强MRI、弥散加权成像（DWI）、磁共振波谱、图像纹理分析等技术的广泛应用，使得MRI成为可靠的诊断手段，用于明确子宫恶性肿瘤的范围及肌层浸润深度有明显优势。但由于耗时及昂贵，不推荐作为常规监测手段（2B类证据）。
如果乳腺癌内分泌治疗的患者已经宫腔镜检查联合诊断性刮宫，未发现增生或癌变，可以间隔1年后复查超声检查，有异常者应行宫腔镜检查。见图1。
TAM后子宫内膜病变的处理
子宫内膜息肉
患者用药前应先筛查，一旦发现子宫内膜息肉，应该先予以切除。用药过程中定期筛查，发现子宫内膜息肉可行宫腔镜子宫内膜息肉电切术，术后根据病理结果作相应处理（2B类证据）
子宫内膜增生不伴不典型增生
乳腺癌术后内分泌治疗指征为ER/PR阳性，对于乳腺癌肿瘤的生长和增殖，ER和PR交互作用发挥着重要的作用，故乳腺癌患者患有子宫内膜增生不伴有不典型增生时，不宜选用口服孕激素治疗（2A类证据）
本指南推荐：
绝经前患者联合GnRH-a+AI（2B类证据）。
绝经后患者更换为AI或TOR（2B类证据），严密随访，定期复查，适当放宽子宫+双侧附件切除术指征（3类证据）。
子宫内膜不典型增生
无生育要求者
腹腔镜子宫+双侧附件切除术为标准术式（2A类证据），术中送快速冰冻病理检查，若病理诊断为恶性，需按照子宫内膜癌治疗，行全面分期手术。
强烈要求保留生育功能者
要充分告知、全面评估、多学科会诊、制定管理和随访方案。首选GnRH-a治疗，也可联合应用LNG-IUS与AI，应严密随访，每3个月进行1次子宫内膜组织学评估，直至2次组织学结果阴性（2B类证据）。对于无症状、组织学连续2次阴性结果，评估间隔时间延长至6～12个月。子宫内膜活检随访至放弃或完成生育后行子宫+双侧附件切除术（2B类证据）
TAM引起子宫内膜增生患者，后续进展为子宫内膜癌的风险更高。目前，解决这一问题的研究数据较少，临床实践中建议与乳腺肿瘤医生一起重新评估和管理，并在适当的情况下寻求替代治疗。在缺乏有限证据的情况下，根据增生的组织学分类进行治疗是合理的。
子宫内膜癌
无论期别早晚，子宫内膜癌的治疗不推荐保留生育功能和保留卵巢，推荐行BRCA1/2和林奇综合征基因突变检测（2A类证据）。其治疗原则同普通子宫内膜癌。
Ⅰ期子宫内膜癌首选腹腔镜筋膜外子宫全切+双侧附件切除术。术后结合分期、组织分化及高危因素选择辅助治疗
Ⅱ期子宫内膜癌首选筋膜外子宫全切+双侧附件+盆腔淋巴结+腹主动脉旁淋巴结切除术，术后首选盆腔外照射放疗和（或）阴道近距离放疗±化疗。
Ⅲ期、Ⅳ期子宫内膜癌，根据影像学及CA125检查进行评估，若病变局限于盆腹腔内时，行子宫+双附件切除+手术分期+减瘤术，手术目标是尽可能达到没有肉眼可见病灶；也可考虑新辅助化疗后再手术；若出现远处转移病变，可行全身治疗和（或）外照射放疗，也可考虑姑息性子宫+双附件切除术。不适合手术者可行外照射放疗±阴道近距离放疗±全身治疗，也可单纯全身治疗后再次评估是否可以手术治疗，或者根据治疗效果选择放疗。晚期或复发患者可根据BRCA1/2、PD-L1、MSI-H/dMMR、TMB等分子标志物选用靶向治疗提高疗效。见图2。
周琦,张师前,王晓红,孟宪华.乳腺癌内分泌辅助治疗相关子宫内膜病变管理指南（2021年版）[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(08):815-820.
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