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胆道支架置入联合125碘粒子线，序贯肝动脉灌注化疗加仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗肝外胆管癌合并恶性梗阻性黄疸的安全性和有效性

12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

近期，Frontiers in Immunology杂志（IF：5.7）发表了一项研究评估了胆道支架置入联合125碘粒子束介入联合肝动脉灌注化疗加仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗肝外胆管癌合并恶性梗阻性黄疸的安全性和有效。研究结果表明，与单纯介入治疗联合仑伐替尼相比，介入治疗联合仑伐替尼和PD-1抑制剂可显著改善疾病控制率、总生存期和无进展生存期，且安全性可控。【肿瘤资讯】小编整理了其中重点信息，以飨读者。

研究背景

肝外胆管癌（ECC）是一种高度恶性的肿瘤，晚期合并恶性梗阻性黄疸（MOJ）的患者预后尤其差。既往研究表明，治疗的关键在于恢复胆道血流和抑制肿瘤进展。胆道支架置入联合碘-125粒子线（SI）以及肝动脉灌注化疗（HAIC）是目前常用的治疗方法，但疗效仍不尽人意。

近年来，仑伐替尼（Len）联合程序性死亡-1（PD-1）抑制剂在晚期胆管癌治疗中展现出希望，但MOJ患者因肝功能受损而难以应用。基于此，该研究旨在探讨介入治疗（SI+HAIC）联合Len和PD-1抑制剂的三联疗法能否为合并MOJ的ECC患者带来更长的生存期和更好的肿瘤缓解率。

研究方法

该回顾性研究纳入了2015年3月至2023年1月期间104例合并MOJ的ECC患者，分为介入治疗（SI+HAIC）加Len联合PD-1抑制剂组（SI+HAIC+Len+P组）和介入治疗（SI+HAIC）Len组（SI+HAIC+Len组），每组52例。纳入标准包括年龄18-75岁、伴有MOJ的不可切除ECC患者、病理活检证实ECC诊断、ECOG-PS评分≤2以及Child-Pugh A或B级（图1）。

图1.研究流程

研究使用了碘-125粒子、胆道自膨式金属支架、8F胆道引流管和粒子植入装置等材料和设备。术前利用TPS软件制定粒子植入策略，并通过胆管造影确定支架长度。胆道支架置入后，经8F胆道引流管将碘-125粒子线置入胆道。HAIC由经验丰富的医师在胆道支架置入术后3周进行。HAIC后5-7天内口服Len，并同时给予PD-1抑制剂。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。采用mRECIST标准评估治疗反应。

研究结果

2015年3月至2023年1月期间，共104名ECC患者纳入研究，并通过倾向性评分匹配（PSM）成功匹配了26对患者。两组患者在基线特征方面无显著差异。所有患者均成功接受了介入治疗，术后影像学检查未发现碘-125粒子链移位。两组患者的平均HAIC次数分别为4.0±1.4次和3.9±1.3次，差异无统计学意义。SI+HAIC+Len+P组中，19.24%的患者使用信迪利单抗，80.76%的患者使用替雷利珠单抗，平均给药8个周期。

根据mRECIST标准，评估两组患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。PSM分析前，SI+HAIC+Len+P组的DCR显著高于SI+HAIC+Len组（78.85% vs. 59.62%，P=0.034）。PSM分析后，SI+HAIC+Len+P组的DCR仍显著高于SI+HAIC+Len组（79.17% vs. 53.84%，P=0.039）。然而，两组之间的ORR在PSM分析前后均无显著差异（表1）。

表1. 两组治疗前后的治疗反应

研究对患者进行了31.8个月的中位随访，期间共有94例患者死亡。在PSM分析前，SI+HAIC+Len+P组的中位OS为16.2个月，显著长于SI+HAIC+Len组的11.4个月（P=0.012）。PSM分析后，SI+HAIC+Len+P组的中位OS仍显著长于SI+HAIC+Len组（16.6个月vs.12.3个月，P=0.001）（图2）。

SI+HAIC+Len+P组的中位PFS在PSM分析前后也均显著长于SI+HAIC+Len组（PSM前：11.4个月vs.9.6个月，P=0.036；PSM后：12.6个月vs.8.5个月，P=0.004）。

图2. 介入治疗联合仑伐替尼联合或不联合PD-1抑制剂治疗的ECC患者的KM分析

多因素分析显示，无论是否进行PSM匹配，治疗方案都是OS和PFS的唯一独立预测因素。SI+HAIC+Len+P组的患者相比SI+HAIC+Len组的患者，OS和PFS均显著延长。

亚组分析显示，TNM分期III期、最大肿瘤大小>3cm、远端胆管癌、组织学分化差、肝外转移、ECOG PS 0-1的患者亚组在接受SI+HAIC+Len+P方案后，OS显著获益；而TNM分期III期、最大肿瘤大小>3cm、远端胆管癌、肝外转移、ECOG PS 0-1的患者亚组在接受SI+HAIC+Len+P方案后，PFS显著获益（图3，4）。

图3. 介入治疗联合仑伐替尼联合或不联合PD-1抑制剂治疗患者亚组总生存率森林图

图4. 介入治疗联合仑伐替尼加或不加PD-1抑制剂治疗患者各亚组无进展生存期森林图

安全性方面，介入治疗后未观察到严重并发症。两组间介入治疗相关的常见不良事件发生率相似，且均可通过对症治疗缓解。全身治疗相关的不良反应主要为高血压、皮疹、疲劳和腹泻等，大多数为1-2级。SI+HAIC+Len+P组3-4级不良事件发生率为15.38%，SI+HAIC+Len组为7.69%，差异无统计学意义。少数患者因不良事件需要调整剂量或停用PD-1抑制剂（表2）。总体而言，三联疗法安全可控。

表2. 纳入患者的TRAE（PSM后）

讨论结论

该研究探讨了SI+HAIC联合Len和PD-1抑制剂三联疗法治疗合并MOJ的ECC患者的疗效和安全性。结果显示，三联疗法可显著改善患者的疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并展现出良好的安全性。

研究发现，介入治疗可有效恢复胆道血流，改善肝功能，为后续Len和PD-1抑制剂治疗创造条件。三联疗法组的中位OS和PFS均显著长于单纯介入治疗联合Len组，DCR也更高。这提示三联疗法可能通过协同作用，更有效地抑制肿瘤进展，改善患者预后。

机制上，胆管癌的免疫抑制性微环境和PD-L1表达上调等因素限制了免疫治疗的疗效。而HAIC可激活肿瘤特异性抗原，增强PD-1抗体的疗效，并通过同步肿瘤细胞周期和抑制血管生成等机制发挥抗肿瘤作用。Len也可抑制血管生成并促进免疫细胞浸润。三联疗法整合了介入治疗、靶向治疗和免疫治疗的优势，实现了多途径抗肿瘤作用，从而提高了疗效。

亚组分析显示，特定患者群体（如TNM分期III期、最大肿瘤大小>3cm等）可能从三联疗法中获得更大获益。安全性方面，三联疗法未增加严重不良事件的发生率，大多数不良事件为轻中度，可通过对症治疗或调整剂量得到控制。

总而言之，对于合并MOJ的ECC患者，介入治疗联合Len和PD-1抑制剂是一种有前景的治疗策略，值得进一步研究。

参考文献

Lin LW, Ke K, et. al. Safety and efficacy of biliary stenting combined with iodine-125 seed strand followed by hepatic artery infusion chemotherapy plus lenvatinib with PD-1 inhibitor for the treatment of extrahepatic cholangiocarcinoma with malignant obstructive jaundice. Front Immunol. 2024 Jan 15;14:1286771.

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-150345

有效期至:2025/12/16

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Delia

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雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

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