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四管齐下，HAIC 联合全身化疗及靶免，或可成为大块型不可切除肝内胆管癌治疗新策略

12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

晚期肝内胆管癌（ICC）预后差，单纯化疗的作用有限。中山大学孙逸仙纪念医院开展了一项单中心的回顾性研究，以肝动脉灌注化疗（HAIC）联合全身化疗，再联合靶免治疗，用于大块型不可切除ICC（uICC）患者，发现该联合方案无论在改善患者生存还是肿瘤缓解方面都有显著的效果，且安全性可管理。研究结果已发表于近期的《国际免疫药理学》(International Immunopharmacology)杂志。【肿瘤资讯】小编整理了其中重点信息，以飨读者。

研究背景

肝内胆管癌（ICC）约占所有新诊断肝恶性肿瘤的20%，手术切除是其唯一的根治性治疗方法，但大多数患者在诊断时已处于晚期，无法手术。对于不可切除的ICC 患者（uICC），全身化疗是主要的治疗手段，吉西他滨+顺铂+奥沙利铂的GEMOX方案是晚期ICC的推荐一线治疗方案，但其临床获益有限，患者中位总生存期（OS）仅为11.7个月。因此，亟需探索新的治疗策略以改善这些患者的预后。

靶向治疗和免疫治疗在ICC的治疗中发挥着越来越重要的作用。仑伐替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，有抗肿瘤血管生成作用，还有改善肝恶性肿瘤微环境中T细胞浸润的潜力，与PD-1抑制剂联合能协同增效。既往研究显示，化疗基础上联用仑伐替尼和PD-1抑制剂用于ICC的一线治疗能显著改善预后。

肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种局部化疗，系通过肝动脉直接将化疗药物输送至肿瘤环境中。与全身化疗相比，HAIC具有肿瘤局部药物浓度高、药物与肿瘤细胞作用时间长、靶向性强、全身化疗毒性小的优势。

基于GEMOX方案的一线治疗地位和HAIC的优势，本研究将GEMOX-HAIC与吉西他滨全身化疗（GEM-SYS）联合，再结合仑伐替尼和PD-1抑制剂，用于巨块型uICC患者，探索其疗效和安全性，期待为此类患者提供一种新的治疗选择。

研究方法

研究回顾性纳入了2019年11月至2022年12月期间在中山大学孙逸仙纪念医院和中山大学孙逸仙纪念医院深汕中心医院接受GEMOX-HAIC+ GEM-SYS + 仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗的21例巨块型uICC 患者。主要纳入标准包括：年龄18~70 岁，ECOG 体力状态评分为0或1，组织活检确诊为ICC，不可切除，肿瘤最大径＞5厘米。

具体治疗方案为：第1天GEMOX-HAIC，第8天静脉注射吉西他滨，每3周重复，直至肿瘤进展、出现严重的毒性、技术受限或可进行治愈性治疗为止。患者须至少接受2个周期的GEMOX-HAIC联合GEM-SYS与仑伐替尼和PD-1抑制剂，共持续8个周期。GEMOX-HAIC后1~3天，口服仑伐替尼（体重≤60kg用量是8mg，体重大于60kg用量是12mg）每日1次，然后在第8天静脉注射吉西他滨前静脉注射PD-1抑制剂，剂量为200 mg（每3周为一周期）。

如果出现PD、患者无法耐受毒性或不良事件、患者拒绝治疗或治疗方案改变，则停止治疗。如果患者不能耐受化疗，则仑伐替尼继续给药。如果仑伐替尼不耐受，则将仑伐替尼减量或停药。

所用的PD-1抑制剂包括帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗，用药至肿瘤进展、出现严重毒性或不良事件。

GEMOX-HAIC + GEM-SYS联合仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗后，如果肿瘤退缩充分，则建议行根治性切除术。

主要终点为OS，次要终点为PFS。研究还分析了局部肿瘤反应和不良事件。

研究结果

疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）分别为76.1%和 52.3%。具体而言，11 例（52.3%）患者达到部分缓解，5 例（23.8%）疾病稳定，5 例（23.8%）疾病进展。有 4例（19.0%）患者在治疗后成功进行了转化切除术。

中位随访16.0个月时，17例患者死亡。中位OS为19.5个月，1年、2年和3年OS率分别为71.4%、42.9%和19.0%（图1A）。行转化切除术的患者中位OS明显优于未行转化切除术的患者（37.2个月vs 15.0个月，HR=0.314，P=0.0339）（图1B）。中位PFS为6.0个月，1年、2年和3年PFS率为33.3%、19.0%和9.5%（图1C）。行转化切除术的患者中位PFS亦显著优于未行转化切除术的患者（21.7个月vs 5.5个月，HR= 0.336，P= 0.0222）（图1D）。

图1. OS和PFS的Kaplan-Meier曲线。（A）所有入组患者的OS曲线；（B）行或未行转化切除术的患者的OS曲线；（C）所有入组患者的PFS曲线；（D）行或未行转化切除术的患者的PFS曲线

研究还发现，患者的ECOG 体力状态、肿瘤大小、是否存在肝外转移以及ALBI 分级和转化切除术是影响OS的独立预后预测因素。

安全性方面，总的不良事件发生率为 85.7%。最常见的 3~4 级不良事件为高血压（28.6%）、手足综合征（19.0%）、白细胞减少和/或血小板减少（14.3%）以及上消化道溃疡（9.5%）。没有患者发生5级不良事件、免疫介导的不良事件或与顺铂相关的周围神经病变。

研究讨论与结论

ICC是高度侵袭性的肝脏恶性肿瘤，大多数患者初诊时即不可切除，大块型uICC患者的预后差，全身化疗的作用有限。这项研究以GEMOX-HAIC + GEM-SYS +仑伐替尼+ PD-1抑制剂的四联方案用于这类患者，发现疗效显著，ORR为 52.3%，中位PFS为 6.0 个月，中位OS为 19.5 个月。整体的耐受性良好，所有不良事件均可通过有效干预得到缓解。

这项研究是首次尝试将GEMOX-HAIC + GEM-SYS +仑伐替尼和 PD-1 抑制剂联合应用于大块型 uICC，结果证实了靶免与局部治疗的协同作用，该方案有可能成为大块型uICC的可选方案。当然，研究也存在一些局限性，如研究本身为回顾性，样本量相对较小，且未分析生物标志物对免疫治疗获益的评估。未来，有必要在大规模、多中心的随机对照试验中验证本研究的发现。

参考文献

NI JY, SUN HL, GUO GF, et al. Hepatic arterial infusion of GEMOX plus systemic gemcitabine chemotherapy combined with lenvatinib and PD-1 inhibitor in large unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Int Immunopharmacol. 2024 Oct 25;140:112872.

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-150347

有效期至:2025/12/16

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Delia