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【2024 ESMO ASIA】EGFR突变晚期NSCLC一线靶向疗法再添新证

12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

日前，2024 ESMO Asia大会已在新加坡圆满落幕。会议期间，晚期EGFR突变非小肺癌（NSCLC）一线靶向疗法再添两项关键研究数据：GPS研究公布奥希替尼一线治疗耐药机制最新结果。FLOURISH研究更新奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC真实世界研究结果。【肿瘤资讯】特邀南京市胸科医院医院方申存教授解读最新进展，以飨读者。

FLOURISH研究再次验证三代EGFR-TKI一线治疗EGFRm NSCLC在真实世界中的生存获益

FLAURA是一项随机双盲大型III期临床研究，首次证实了第三代EGFR-TKI对比第一代EGFR-TKI可显著改善EGFR敏感突变（ex19del和ex21L858R突变）患者的PFS和OS获益，研究结果为奥希替尼用于晚期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗提供了循证依据¹。另外，AENEAS、FURLONG研究证实，第三代国产EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变（ex19del和ex21L858R突变）晚期NSCLC的有效性和安全性。多项大型III期前瞻性临床研究为第三代EGFR-TKI作为此类患者的一线优选治疗方案提供了较为充足的研究数据，然而有关真实世界中第三代EGFR-TKI在此类患者中的疗效和获益如何，还需要更多的数据支持。FLOURISH研究是一项真实世界、多中心、非干预前瞻性研究²，旨在探索奥希替尼一线治疗EGFR突变（ex19del和ex21L858R突变）晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性。研究纳入2020年7月至2022年4月期间，来自中国22家研究中心的481例EGFR突变晚期NSCLC，入组后接受至少一剂奥希替尼单药治疗。主要终点是至治疗终止时间（TTD），次要终点包括无疾病进展生存（PFS）、总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

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图1 FLOURISH研究设计

中位随访时间为21.8个月，共有267例（55.5%）患者治疗终止，中位TTD（mTTD）为24.6个月（95%CI，22.4-26.7个月）；274例（57.0%）患者发生疾病进展或死亡事件，中位PFS（mPFS）为19.4个月（95%CI，16.2-20.4个月）；169例（35.1%）患者发生死亡事件，中位OS（mOS）为41个月（95%CI，39.7个月-NR），3年OS率为60.6%（95%CI，55.3-65.4%%）。EGFR亚组分析提示，EGFR 19del、L858R亚组的mTTD分别为28.6、20.5个月，mPFS分别为20.6、15.4个月，mOS分别为41.0、37.2个月。总体看来，19del亚组比L858R亚组的疗效数据在数值都有所延长。基线有脑转移患者的mTTD、mPFS和mOS分别是22.2、15.6、40.1个月，3年OS率为59.7%（95%CI， 50.5-67.7%%）。

安全性结果显示，总体不良事件（AE）发生率为71.7%（345例），其中≥3级AE发生率为11.4%（55例），AE导致的奥希替尼停药率为4.6%（22例），治疗相关AE（TRAE）发生率为60.3%，提示奥希替尼的耐受性良好，未报道新的安全性信号。本研究的局限性在于，本研究为真实世界研究且仅在中国开展，可为中国临床实践提供更多参考，还需要更多临床研究进一步补充数据。总体而言，FLOURISH研究证实，真实世界中奥希替尼用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗时具有优异的疗效和获益，且安全性良好。

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图2 FLOURISH研究总人群及亚组人群疗效结果

FLOURISH研究同步探索奥希替尼晚期一线进展的获得性耐药机制

FLOURISH研究还同步探索了奥希替尼一线治疗的耐药机制³，收集基线时和奥希替尼一线治疗进展时的组织和血浆样本，通过下一代测序（NGS）技术（组织检测520个基因，血浆检测168个基因）分析可能的耐药机制。有90例患者进展后的组织和血浆NGS结果可用，其中EGFR 19del占比46.1%（41/90），L858R占比52.8%（47/90）；腺癌占比97.8%（47/90）。有56.2%（50/90）的患者检测到相关基因变异，其中16.9%（15/90）的患者为EGFR通路依赖型，有39.3%（35/90）的患者为EGFR通路非依赖型。

在35例有基线和疾病进展配对血浆样本的患者中，分别有45.7%（16/35）、54.3%（19/35）的患者有配对的血浆、组织样本，其中EGFR 19del、L858R患者分别占比45.7%（16/35）、54.3%（19/35），腺癌患者占97.1%（34/35）。在42.9%（15/35）的配对样本中检测到已知获得性耐药机制，有11.4%（4/35）的患者为EGFR通路依赖型，其中EGFR L718Q、EGFR扩增分别占比5.7%、5.7%；31.4%（11/35）的患者为EGFR通路非依赖型，其中MET扩增最常见（11.4%），NKX 2-1扩增（14.3%）和FANCM扩增（8.6%）可能是新型耐药机制。

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图3 FLOURISH研究耐药机制分析

FLOURISH研究显示，在真实世界中，奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的耐药机制与既往报道的获得性耐药一致，MET扩增仍是最主要耐药机制，FANCM扩增是新发现的潜在耐药机制。

GPS研究揭示奥希替尼一线治疗失败后的基因组图谱

尽管三代EGFR-TKI用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗时，可显著改善患者PFS，但大多数患者仍然会发生疾病进展。因此，非常有必要明确耐药机制和下一步治疗策略，以改善患者临床结局。已有多项研究探索了三代EGFR-TKI的相关耐药机制，但还需要通过配对组织和血浆样本进一步分析耐药后的基因组图谱，以指导下一步治疗策略，最大化临床获益。

GPS研究（NCT05219162）是一项真实世界前瞻性研究⁴，共纳入2022年2月25日至2024年4月29日期间，来自中国16家研究中心的182例EGFR敏感突变（EGFR 19del/L858R）晚期NSCLC患者，所有患者均为奥希替尼一线治疗进展后入组。需要收集奥希替尼一线进展后配对的组织和血浆样本，通过NGS检测1021个基因。以组织样本作为金标准，评估血浆样本的敏感性、特异性和结果的一致性（OPA）；并通过免疫组织化学法检测MET过表达。

此次结果分析了同时具备配对组织和血浆样本的149例患者，95.3%（142/149）的患者初诊时为腺癌，28.2%的患者（42/149）入组时有脑转移；54.4%（81/149）的患者为EGFR 19del，45.6%的患者（68/149）为L858R。

组织样本检测的EGFR通路依赖型包括EGFR 19Del （49.0%），EGFR L858R （43.0%），EGFR扩增（32.9%），EGFR C797S（3.4%）；EGFR通路非依赖型包括TP53突变（69.8%），细胞周期基因变异（65.8%）和MET扩增（30.9%）。在配对的血浆样本中检测到相似的基因组图谱，但比例稍有不同。2例（1.3%）患者发生了病理类型向小细胞肺癌（SCLC）的转变，均有TP53突变，其中1例为RB1突变。在142例初诊为腺癌的患者中，2例（1.4%）患者发生腺癌到鳞癌的转变。共12例患者具有MET IHC结果，其中16.7%的患者为MET过表达（IHC 90+）。

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图4 GPS研究组织及血浆样本耐药机制

对149例组织和血浆配对样本进行NGS分析发现，以组织样本NGS检测结果作为参考标准，血浆样本中不同耐药机制的检测结果特异性高，均超过90.0%，而敏感性和OPA则差异较大。

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图5 149例血浆样本的检测一致性分析

GPS 研究是领域内截至目前样本量较大的一项前瞻性研究，探索了奥希替尼一线治疗EGFR突变转移性NSCLC失败后的基因组图谱，研究结果与既往报道一致。当组织样本无法获得时，通过血浆检测基因分型可作为检测基因组图谱的有效替代方法。

专家点评

方申存

南京市胸科医院呼吸二科主任、主任医师

南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
江苏省“六个一工程”拔尖人才
江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省医学会内科学分会青委副主委，中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员，江苏省医学会呼吸分会青委，江苏省医学会老年分会青委，江苏省医师协会精准医疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省卫健委等课题10余项，发明专利4项，以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇

多项临床研究证实，第三代EGFR-TKI对比第一代EGFR-TKI可为EGFR敏感突变（ex19del和ex21L858R突变）患者带来PFS获益，FLAURA研究证实了，奥希替尼亦可明显改善此类患者的OS获益。然而真实世界研究能否取得与随机对照研究一致的结果值得探索。FLOURISH研究再次证实，奥希替尼能为真实世界中国人群带来PFS和OS的获益，与III期随机对照研究结果类似，且安全良好，mPFS和mOS分别达到19.4个月和41个月，FLOURISH研究结果再次为奥希替尼的临床应用增添了极大的信心。值得注意的是，FLOURISH研究入组了34%的脑转移瘤患者，与无中枢转移组相比较，无论是3年的PFS率还是3年的OS率都没有差异，生存曲线重合一起。由此证明，奥希替尼具有较强的颅内抗肿瘤活性。

三代EGFR-TKI的获得性耐药机制及后续治疗仍是目前临床面临的难题。一/二代EGFR-TKI治疗进展后约有一半的患者会出现获得性EGFR T790M耐药突变，相比而言三代EGFR-TKI耐药机制仍需要更多的探索。GPS研究是目前为止在中国人群中开展的最大样本量、有关奥希替尼耐药机制的研究，另外此次会议上FLOURISH研究也公布了奥希替尼耐药相关数据，两项结果为奥希替尼一线治疗进展后的耐药机制提供了重要依据。尽管三代EGFR-TKI一线耐药机制更为复杂，但我们可以观察到，MET扩增或过表达是三代EGFR-TKI主要耐药机制，与既往研究结果一致。且目前已有多项研究正在开展中，以期克服耐药，改善患者预后，延长患者生存，期待相关结果的公布。

值得注意的是，临床中面临的另一问题是，一线奥希替尼治疗进展后进行组织活检的难度较高，且组织样本较难获取。此次GPS研究提示，在组织样本获取困难的情况下，基于血浆样本的NGS检测可作为有效的补充。更好地明确奥希替尼一线治疗后的耐药机制，有助于有效地制定后续治疗方案，帮助更多患者改善临床结局。

参考文献

1. Ramalingam SS， Vansteenkiste J， Planchard D， et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated， EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382（1）:41-50.
2. Zhou J， et al. Real World Effectiveness and Safety of First Line osimertinib for EGFR Mutated EGFRm Advanced NSCLC A prospective， multi center， real world study in China （FLOURISH Study）. 2024 ESMO-Asia 665P.
3. Zhou J， et al. Mechanisms of acquired resistance to first line osimertinib in EGFR mutated EGFRm advanced NSCLC Results from a prospective， multi center， real world study in China （FLOURISH study）. 2024 ESMO-Asia 691P.
4. Shi YK， et al. Genomic profiles in EGFR mutant locally advanced or metastatic NSCLC patients after first-line osimertinib treatment failure: a real-world， multi-center prospective study in China. 2024 ESMO-Asia 685P

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审批编号：CN-149859
过期日期：2025-02-13

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

12月16日

高耀鸿

开封市中心医院 | 肿瘤内科

一线奥希替尼治疗进展后进行组织活检的难度较高，且组织样本较难获取。此次GPS研究提示，在组织样本获取困难的情况下，基于血浆样本的NGS检测可作为有效的补充。

12月15日

马坊

漳州市医院 | 大肠外科

线靶向疗法再添新证