【2024 ESMO ASIA】EGFR突变晚期NSCLC一线靶向疗法再添新证

FLAURA是一项随机双盲大型III期临床研究，首次证实了第三代EGFR-TKI对比第一代EGFR-TKI可显著改善EGFR敏感突变（ex19del和ex21L858R突变）患者的PFS和OS获益，研究结果为奥希替尼用于晚期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗提供了循证依据¹。另外，AENEAS、FURLONG研究证实，第三代国产EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变（ex19del和ex21L858R突变）晚期NSCLC的有效性和安全性。多项大型III期前瞻性临床研究为第三代EGFR-TKI作为此类患者的一线优选治疗方案提供了较为充足的研究数据，然而有关真实世界中第三代EGFR-TKI在此类患者中的疗效和获益如何，还需要更多的数据支持。FLOURISH研究是一项真实世界、多中心、非干预前瞻性研究²，旨在探索奥希替尼一线治疗EGFR突变（ex19del和ex21L858R突变）晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性。研究纳入2020年7月至2022年4月期间，来自中国22家研究中心的481例EGFR突变晚期NSCLC，入组后接受至少一剂奥希替尼单药治疗。主要终点是至治疗终止时间（TTD），次要终点包括无疾病进展生存（PFS）、总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

中位随访时间为21.8个月，共有267例（55.5%）患者治疗终止，中位TTD（mTTD）为24.6个月（95%CI，22.4-26.7个月）；274例（57.0%）患者发生疾病进展或死亡事件，中位PFS（mPFS）为19.4个月（95%CI，16.2-20.4个月）；169例（35.1%）患者发生死亡事件，中位OS（mOS）为41个月（95%CI，39.7个月-NR），3年OS率为60.6%（95%CI，55.3-65.4%%）。EGFR亚组分析提示，EGFR 19del、L858R亚组的mTTD分别为28.6、20.5个月，mPFS分别为20.6、15.4个月，mOS分别为41.0、37.2个月。总体看来，19del亚组比L858R亚组的疗效数据在数值都有所延长。基线有脑转移患者的mTTD、mPFS和mOS分别是22.2、15.6、40.1个月，3年OS率为59.7%（95%CI， 50.5-67.7%%）。

安全性结果显示，总体不良事件（AE）发生率为71.7%（345例），其中≥3级AE发生率为11.4%（55例），AE导致的奥希替尼停药率为4.6%（22例），治疗相关AE（TRAE）发生率为60.3%，提示奥希替尼的耐受性良好，未报道新的安全性信号。本研究的局限性在于，本研究为真实世界研究且仅在中国开展，可为中国临床实践提供更多参考，还需要更多临床研究进一步补充数据。总体而言，FLOURISH研究证实，真实世界中奥希替尼用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗时具有优异的疗效和获益，且安全性良好。

FLOURISH研究还同步探索了奥希替尼一线治疗的耐药机制³，收集基线时和奥希替尼一线治疗进展时的组织和血浆样本，通过下一代测序（NGS）技术（组织检测520个基因，血浆检测168个基因）分析可能的耐药机制。有90例患者进展后的组织和血浆NGS结果可用，其中EGFR 19del占比46.1%（41/90），L858R占比52.8%（47/90）；腺癌占比97.8%（47/90）。有56.2%（50/90）的患者检测到相关基因变异，其中16.9%（15/90）的患者为EGFR通路依赖型，有39.3%（35/90）的患者为EGFR通路非依赖型。

在35例有基线和疾病进展配对血浆样本的患者中，分别有45.7%（16/35）、54.3%（19/35）的患者有配对的血浆、组织样本，其中EGFR 19del、L858R患者分别占比45.7%（16/35）、54.3%（19/35），腺癌患者占97.1%（34/35）。在42.9%（15/35）的配对样本中检测到已知获得性耐药机制，有11.4%（4/35）的患者为EGFR通路依赖型，其中EGFR L718Q、EGFR扩增分别占比5.7%、5.7%；31.4%（11/35）的患者为EGFR通路非依赖型，其中MET扩增最常见（11.4%），NKX 2-1扩增（14.3%）和FANCM扩增（8.6%）可能是新型耐药机制。

FLOURISH研究显示，在真实世界中，奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的耐药机制与既往报道的获得性耐药一致，MET扩增仍是最主要耐药机制，FANCM扩增是新发现的潜在耐药机制。

尽管三代EGFR-TKI用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗时，可显著改善患者PFS，但大多数患者仍然会发生疾病进展。因此，非常有必要明确耐药机制和下一步治疗策略，以改善患者临床结局。已有多项研究探索了三代EGFR-TKI的相关耐药机制，但还需要通过配对组织和血浆样本进一步分析耐药后的基因组图谱，以指导下一步治疗策略，最大化临床获益。

GPS研究（NCT05219162）是一项真实世界前瞻性研究⁴，共纳入2022年2月25日至2024年4月29日期间，来自中国16家研究中心的182例EGFR敏感突变（EGFR 19del/L858R）晚期NSCLC患者，所有患者均为奥希替尼一线治疗进展后入组。需要收集奥希替尼一线进展后配对的组织和血浆样本，通过NGS检测1021个基因。以组织样本作为金标准，评估血浆样本的敏感性、特异性和结果的一致性（OPA）；并通过免疫组织化学法检测MET过表达。

此次结果分析了同时具备配对组织和血浆样本的149例患者，95.3%（142/149）的患者初诊时为腺癌，28.2%的患者（42/149）入组时有脑转移；54.4%（81/149）的患者为EGFR 19del，45.6%的患者（68/149）为L858R。

组织样本检测的EGFR通路依赖型包括EGFR 19Del （49.0%），EGFR L858R （43.0%），EGFR扩增（32.9%），EGFR C797S（3.4%）；EGFR通路非依赖型包括TP53突变（69.8%），细胞周期基因变异（65.8%）和MET扩增（30.9%）。在配对的血浆样本中检测到相似的基因组图谱，但比例稍有不同。2例（1.3%）患者发生了病理类型向小细胞肺癌（SCLC）的转变，均有TP53突变，其中1例为RB1突变。在142例初诊为腺癌的患者中，2例（1.4%）患者发生腺癌到鳞癌的转变。共12例患者具有MET IHC结果，其中16.7%的患者为MET过表达（IHC 90+）。

对149例组织和血浆配对样本进行NGS分析发现，以组织样本NGS检测结果作为参考标准，血浆样本中不同耐药机制的检测结果特异性高，均超过90.0%，而敏感性和OPA则差异较大。

GPS 研究是领域内截至目前样本量较大的一项前瞻性研究，探索了奥希替尼一线治疗EGFR突变转移性NSCLC失败后的基因组图谱，研究结果与既往报道一致。当组织样本无法获得时，通过血浆检测基因分型可作为检测基因组图谱的有效替代方法。