自2015年首个靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利获批以来，靶向CDK4/6抑制剂从随机对照研究到真实世界研究等多个方面给HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来了诸多惊喜，同时靶向CDK4/6的抑制剂哌柏西利无论在内脏转移、仅骨/软组织转移、内分泌敏感、继发内分泌耐药等各个亚组均实现了获益。目前，国内外权威指南已经一致推荐靶向CDK4/6抑制剂作为无内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗首选。本文将分享一例初诊局部晚期的HR+/HER2-乳腺癌，术后复发在肝脏及骨转移后一线治疗选择靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗获得了近CR的疗效获益，并且PFS超过32个月，远远高于既往靶向CDK4/6抑制剂一线治疗相关研究中的PFS，为靶向CDK4/6抑制剂的临床应用提供了新的经验。
病例介绍
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主治医师
辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会 委员
辽宁省生命科学学会癌痛诊疗专业委员会 委员
第一作者发表《Tumour Biol》、《Neoplasma》及其余核心期刊数篇
参与编写《复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识》
基本情况
患者，女，41岁，未绝经。
主诉：既往于2012.6行左乳癌改良根治术，2018.10复查发现肝、骨转移。
术后病理：（左乳）浸润性导管癌，II级；淋巴结：LN 7/13。免疫组化：ER (+++)，PR (+++)，C-erbB-少数细胞弱 (+), Ki67 (40%+)。
辅助化疗：TEC×6（2012.7-2012.11）。
辅助放疗：左侧乳腺，胸壁，锁骨上区行6MVX线3DCRT放射治疗，DT=5000cGy，25次（2012.11-2012.12）。
辅助内分泌治疗：他莫昔芬联合戈舍瑞林（2012.12-2017.12）。
首次复发
2018.10.31 PET-CT提示肝多发转移（S4，6，8段 SUVmax 3.7-4.2）；骨多发转移： 右侧第1前肋（SUVmax 1.6），椎体多发（SUVmax 2.6-4.5），双侧髂骨、脊柱（SUVmax 2.6-4.5）（RFS：76m）。
2018.10.31 PET-CT
二次活检（肝脏）：见转移癌，结合病史及免疫组化结果符合乳腺癌转移；ER（强，80%+），PR（强，80%+），CerbB-2（0），Ki67（25%+）。
一线治疗
2018.11-至今予以哌柏西利+依西美坦+戈舍瑞林，唑来膦酸抗骨转移治疗。不良反应：IV度白细胞减低，III度口腔黏膜炎（哌柏西利起始剂量125mg，于2019年11月降低剂量至100mg），I度贫血，I度胃肠道反应。后续病情稳定，用药至今。
最佳疗效：PR（近CR），PFS大于32m。
治疗前后，肝转移灶疗效评估
患者靶病灶变化曲线
总结
这是一例绝经前乳腺癌患者，初诊为局部晚期，LuminalB 型。2012年行左乳癌改良根治术，术后予以辅助化疗、放疗及内分泌治疗。2018年复查PET-CT提示肝、骨多发转移，肝脏穿刺病理活检提示为HR+/HER2-，DFS为5年，属于继发性内分泌耐药患者。一线治疗予以哌柏西利+AI+OFS，肝转移灶疗效达PR（近CR），目前病情稳定，PFS超过32个月。
专家点评
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
国务院特殊津贴专家
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百层次人才”
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会秘书长，常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员
这是一例绝经前LuminalB 型，继发性内分泌耐药，经哌柏西利+AI+OFS治疗，肝转移灶疗效达PR（近CR），内分泌联合CDK4/6抑制剂哌柏西利获益的患者。在本例患者治疗过程中，有以下几点体会：
1. 对于内脏转移的HR+晚期乳腺癌，尤其是肝转移的患者，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线优选方案
目前，靶向CDK4/6的抑制剂联合内分泌治疗已经被ASCO、NCCN、ESMO、ABC5、CSCO-BC等指南推荐为无内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选方案。在PALOMA-1研究中，共纳入了80例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为12.8个月，而内分泌单药组的中位PFS为7.4个月，联合组疾病进展风险下降45%。在PALOMA-2研究中，结果显示哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可以显著改善患者无进展生存期（PFS），延长PFS 13.1个月（ 27.6个月 vs 14.5个月，HR=0.56；P＜0.0001），降低疾病进展风险44%，其中内脏转移亚组分析显示，靶向CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%。而在PALOMA-2肝转移的亚组人群同样显示靶向CDK4/6抑制剂联合治疗降低疾病进展风险38%，肝转移亚组联合方案的中位PFS为13.7个月。
结合本例患者，经辅助内分泌治疗后出现内脏转移，肝脏有多个转移病灶，一线选择哌柏西利联合内分泌治疗后，肝转移逐渐缩小，最终达到PR，近CR状态，治疗结果显示出了CDK4/6抑制剂靶向治疗在肝转移患者中的出色疗效。
2. 继发性内分泌耐药患者， CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可为患者取得PFS和OS双重获益
内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗亟待解决的问题之一。对于继发性内分泌耐药，即辅助内分泌治疗2年后至结束后1年内复发转移或一线内分泌治疗6个月后复发转移的患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可为患者带来PFS或OS双重获益。在PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗无论既往是否接受过内分泌治疗、TFI（无治疗间期）长或短的患者，PFS均有显著获益。其中，TFI≤12个月的患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗可降低疾病进展风险52%（HR=0.48，95%CI 0.32~0.72）。PALOMA-3研究中，纳入了在术后辅助内分泌治疗期间进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群可显著延长内分泌耐药患者的PFS（9.2 vs 3.8个月，HR=0.422），而在中位随访44.8个月后，继发内分泌耐药亚组的OS分析中，CDK4/6哌柏西利联合氟维司群组的中位OS同样显著延长10个月（39.7 vs 29.7个月，HR=0.72），降低死亡风险22%。在进一步随访73.3个月后，2021 ASCO公布的PALOMA-3研究的总生存数据P值进一步降低，OS持续获益，并且更加显著(HR=0.79，P=0.0122)，具有统计学的差异。
结合本例患者，患者在辅助内分泌治疗5年后出现复发转移，属于继发性内分泌耐药，同时考虑到患者既往辅助内分泌治疗仅使用过TAM，因此一线治疗可选择CDK4/6抑制剂联合AI治疗，治疗后患者转移灶获得良好的控制，PFS超32个月。
3. 靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利的安全性良好，不良反应可耐受
中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。哌柏西利治疗过程中的最常见不良反应中性粒细胞减少和白细胞减少，与化疗对造血系统的影响不同，哌柏西利造成的中性粒细胞和白细胞减少的发生时间短暂且可逆，患者能够自行恢复，相关并发症比如发热性中性粒细胞减少的发生率很低（1.8%）。在PALOMA-2研究的不良反应分析中，哌柏西利+AI至中性粒细胞减少的中位时间是15天，≥3级中性粒细胞减少发生的持续时间为7天，同时发生≥3级中性粒细胞减少的患者与未发生≥3级中性粒细胞减少的患者PFS相似。另外，研究显示90.3%使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗的患者能够坚持使用联合治疗方案，并且可通过剂量调整管理。在2020年ASCO公布的一项MADELINE真实世界研究中，评估了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后中性粒细胞减少对患者QoL的影响。结果显示，在整个治疗过程中，相比于未出现中性粒细胞减少的患者，中性粒细胞减少的缓和并没有表现出QoL的下降。此外，中性粒细胞减少的发生率也随治疗时间延长下降。结合本例患者，治疗期间虽然出现了IV度血液毒性，同时伴有III度口腔黏膜炎，但是通过哌柏西利减量至100mg后安全性可控，按时完成治疗疗程，并且仍然能维持良好疗效，持久获益。
总体来说，这是一例绝经前、继发耐药伴有多发肝、骨转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗后，肝脏病灶缩小达PR，近CR，治疗至今已经获得超过32个月的PFS，并仍在持续获益中。尽管本例患者在初始治疗过程中，发生了IV度白细胞降低，III度口腔黏膜炎，但剂量减低至100mg后，耐受性良好，且并未影响患者的整体获益。本病例体现了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的超长获益和安全性。
1. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35.
2. Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.
3. DeMichele A, Cristofanilli M, Brufsky A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021 Mar 24;23(1):37.
4. Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2019;20(12):1750–1759.
5. 中国临床肿瘤学会指南工作专业委员会. 《2021中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》
6. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J].
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