三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体-2均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%-20%。TNBC由于恶性程度高、复发转移风险大，缺乏有效的治疗靶点，是乳腺癌预后较差的亚型，其治疗始终是乳腺癌治疗领域的难点与热点。对于早期或局部晚期的三阴性乳腺癌患者，在进行手术前一般会采用新辅助治疗以缩小肿瘤，若达到病理学完全缓解，则预示有更好的预后。目前，三阴性乳腺癌的标准新辅助治疗方案是紫杉、蒽环、环磷酰胺为基础的化疗。虽然取得一定疗效，但不良反应发生率高，很多患者因无法忍受导致治疗中断。因此，临床上也在探索新的化疗方案。
陕西省肿瘤医学质量控制中心副主任
陕西省乳腺疾病临床医学研究中心主任
中国医师协会乳腺外科医师分会委员
中华医学会陕西省肿瘤分会副主委
陕西省抗癌协会常务理事、肿瘤精准治疗专业委员会主委
陕西省医师协会乳腺甲状腺医师分会副会长
陕西省医学传播学会甲状腺专委会主委
陕西省健促会肿瘤防治专委会主委
陕西省肿瘤微创、精准治疗重点科技创新团队带头人
陕西省中青年科技创新领军人才
陕西省特支计划科技创新领军人才
承担国家、省部级重点科研项目17项，发表论文100余篇、申请发明专利24项
陕西省人民医院
西安市研究型医院学会甲乳疾病专业委员会常委
陕西省日间医疗学会乳腺分会委员
陕西省健康促进与教育协会肿瘤防治专委会委员;陕西省乳腺疾病临床医学研究中心、陕西卫生健康乳腺甲状腺疾病医工结合科技创新团队核心成员
陕西省医学传播会乳腺疾病、甲状腺疾病专业委员会委员
陕西省日间医疗协会乳腺分会委员，主持省重点研发计划项目1项
陕西省人民医院院内孵化基金项目1项
参与国家级，省市级科研项目7项
发表中文核心及SCI 论文10余篇，申请专利2项
PATTERN 研究首次探索了铂类药物在三阴性乳腺癌辅助化疗的可行性[1]。研究纳入了 9 个治疗中心的共计 647 例 TNBC 患者，发现与含蒽环类+多西他赛的标准方案相比，紫杉醇联合卡铂的方案将可手术的 TNBC 5 年无病生存率（DFS）提高了 6.2%； NeoCART 研究头对头比较了不含蒽环的 TC 方案（多西他赛加卡铂）对比 EC-T 的标准治疗方案[2]，结果显示 TC 方案的病理学完全缓解（pCR）可以达到 61.4%，而EC-T 标准方案的 pCR 是 38.6%，含铂方案显著提高了 22.8% 的绝对获益。近期，河南省肿瘤医院刘真真教授团队领衔的II期HELEN-001研究结果也在国际权威期刊Clinical Cancer Research上发布[3]。该研究旨在探索6周期的多西他赛联合顺铂（TP方案）在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的疗效与安全性，研究共纳入212例18-70岁且未经治疗、处于II-III期的三阴性乳腺癌患者，随机接受6周期TP或TAC新辅助化疗。研究结果表明，相比传统TAC方案，TP方案能够显著提升病理完全缓解及客观缓解率，pCR达到51.9%，4年EFS可达86.1%。同时，未增加血液学毒性发生率，未增加3级及以上不良事件风险，安全性可控。
虽然含铂化疗方案已取得一定疗效，但临床上仍然在探索进一步优化治疗方案的策略。PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICI）可改善被抑制的抗肿瘤免疫反应，解除机体的免疫反应抑制状态，进一步实现抗肿瘤作用。目前多数研究表明，TNBC具有更高的免疫原性，是免疫治疗有效的潜在类型。免疫治疗正逐渐成为TNBC治疗模式的一大变革。多项研究显示，免疫联合化疗提高了早期TNBC患者的pCR，并将这一获益转化为生存优势。基于这些结果，包括美国和我国在内的多个国家已将新辅助免疫联合化疗作为TNBC的标准治疗方案应用于临床一线。但在早期三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗的过程中，仍然存在许多值得探讨和思考的问题。
一、哪些TNBC人群适合免疫治疗？
来自KEYNOTE-522试验的数据表明，在化疗的基础上加用帕博利珠单抗可使最终手术时的pCR显著增加 13.6 %（P<0.001）[4]，根据亚组分析，这一提高在不同肿瘤分期和肿瘤负荷方面都表现出色，帕博利珠单抗的总生存率都优于安慰剂。Mpassion031是一项多中心、随机、双盲的III期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，在标准化疗基础上联合阿替利珠单抗能使接受新辅助治疗的早期TNBC患者的病理完全缓解率提升17%（58% vs 41%；单侧P=0.0044）[5]。且无论PD-L1状态如何，均观察到阿替利珠单抗治疗的获益。更重要的是，pCR的提高可直接转化为生存优势，这正是新辅助治疗的理想目标。
然而，由于肿瘤免疫微环境的复杂性，三阴性乳腺癌免疫治疗的最佳获益人群仍不明确。制约这一问题的瓶颈是尚缺乏特异性的生物标志物。IMpassion 031的探索性分析对接受阿替利珠单抗+化疗达到pCR患者的肿瘤免疫生物标记物进行了评估，结果发现，在免疫治疗组，pCR随着PD-L1 免疫细胞界值的升高而升高[5]；另一项GeparSixto试验评估了315个患者样本，发现高TIL水平的肿瘤与更高的pCR相关[6]；I-SPY2试验平台是一项针对高风险早期乳腺癌的持续多中心、II期新辅助试验平台，基于影像和分子分析预测新辅助治疗效果的适应性系列研究。在I-SPY2.2试验中，研究者们采用了基于肿瘤缓解预测亚型（RPS）的分类方法，这种方法结合了免疫表达、DNA损伤修复缺陷（DRD）以及HER2/Luminal分子亚型，以预测患者对不同治疗方案的反应[7]。研究发现利用RNA表达谱可能有助于检测免疫激活状态，从而预测更可能对免疫检查点抑制剂新辅助治疗应答的患者。富含间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTIL）和/或免疫基因表达的三阴性乳腺癌对新辅助治疗更敏感，并表现出更高的pCR。NeoPACT试验结果发现，44-基因DNA损伤免疫反应（DDIR）阳性和27-基因肿瘤免疫微环境（DetermaIOTM）阳性可以独立预测pCR[8]。在未来的研究中，仍然需要进一步探索免疫相关生物标志物的鉴定。
二、免疫治疗的最优配伍是什么？
不同的化疗类别诱导不同类型的肿瘤细胞死亡，具有不同的潜在免疫协同机制。例如，蒽环类药物可以诱导免疫原性细胞死亡，可能增强树突状细胞对肿瘤抗原的摄取；紫杉烷类化疗药可以通过抑制微管形成，与 Toll 样受体4结合，促进机体的自身免疫；而DNA 损伤剂则通过坏死性凋亡刺激免疫监视。不同化疗药物可能通过不同的机制调节肿瘤免疫微环境，进而影响免疫抑制剂的疗效。对于TNBC的新辅助治疗，常见的化疗方案主要有两种：长疗程化疗和多药联合。虽然长疗程化疗和多药联合在联合免疫治疗后能明显提高pCR和短期生存，但这些药物组合同时也带来了巨大的毒副反应，其最佳的治疗配伍仍有待进一步明确。
由解放军总医院江泽飞教授和中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授领导的cTRIO试验，旨在评估6个周期替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂作为新辅助治疗、并在治疗后继续使用替雷利珠单抗治疗对早期TNBC的有效性和安全性。该研究纳入了超过 30% 的III期患者；约 75% 的患者存在淋巴结转移。主要研究终点pCR达到了56.6%。在随访期间，2年无事件生存率（EFS）为88.5%，2年总生存率（OS）达93.3%。在安全性方面，治疗过程中免疫相关不良事件（irAE）的发生率为37%，而≥3级irAE发生率仅为3.2%，表明整体安全性良好，显示了6个周期去蒽环短疗程新辅助化疗联合免疫治疗的价值[9]。NeoPACT研究探索了帕博利珠单抗+卡铂+多西他赛新辅助治疗方案的疗效，结果显示总体人群的pCR达58%，3年EFS为86%，支持三药短疗程的有效性和可行性[8]。在其他的配伍组合中，NeoSACT研究初步探索了安罗替尼+信迪利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期TNBC患者的疗效[10]，研究结果显示，总体pCR率达 69.0%（20/29）。其中，PD-L1阳性组（CPS≥10，n=17）pCR为64.7%（11/17）；PD-L1阴性组（CPS<10，n=12）pCR达75.0%（9/12），显著高于KEYNOTE-522研究同类人群的45.3%。中位随访26个月，2年EFS达92.4%，其中pCR患者EFS为100%，非pCR患者为76.2%。今年ASCO大会上报道的NeoSTAR研究，首次将靶向TROP2的抗体偶联药物戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）前移至新辅助治疗阶段使用[11]，研究结果显示，SG单药联合帕博利珠单抗新辅助治疗4个周期后约32%的患者达到pCR，但其长期疗效和安全性尚需III期研究验证。除此以外，SBRT具有免疫调节特性诱导癌细胞死亡，增强新抗原特异性记忆免疫反应及上调肿瘤细胞PD-L1的表达等作用。新辅助SBRT联合免疫和化疗可能会带来更优的pCR。浙江省肿瘤医院开展的一项新辅助立体定向放疗加阿得贝利单抗联合化疗治疗三阴性乳腺癌的临床研究分析结果显示[12]，10例可评估疗效的患者中有9例（90%,95% CI 55.5-99.8%）在乳房和腋窝淋巴结中实现pCR， RCB 0-I率为100% （95% CI 67.9-100.0%）。放射组学ORR为100% （95% CI 67.9-100.0%），其中3例患者获得完全的放射学应答。4例基线淋巴结阳性患者在新辅助治疗后淋巴结降期为0。
目前，针对TNBC的新辅助治疗正在积极探索PARP抑制剂、ADC药物以及抗血管生成药物等多种治疗组合的可能性，以期实现治疗上的突破。未来，这些研究结果将有望给出免疫治疗最优配伍的答案。
三、辅助免疫治疗是否需要？
2025版CSCO指南推荐，新辅助免疫治疗后无论是否达到pCR，均推荐完成1年免疫辅助治疗。但对KEYNOTE-522研究的生存数据进行分析可以发现，未达pCR的患者可能更需要后续的强化辅助免疫治疗，以获得生存获益，而对新辅助后获得pCR的患者，生存获益则非常有限[4]。GeparNuevo研究是一项多中心，前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照的II期临床试验，旨在评估在早期三阴性乳腺癌患者标准新辅助化疗中加入度伐利尤单抗的疗效。在新辅助免疫联合化疗治疗后，术后未继续使用度伐利尤单抗进行辅助治疗，研究结果显示，仅行新辅助免疫治疗、不行辅助免疫治疗，度伐利尤单抗较化疗组能显著改善无浸润性疾病生存期（iDFS）、无远处复发生存期（DDFS）和OS。但从分层角度来看，达到pCR的患者获益更为明显，3 年 iDFS 为 95.5%，未使用的为 86.1%（HR 0.22，95% CI 0.05-1.06）；在非 pCR 队列中，3 年 iDFS 分别为 76.3% 和 69.7%（HR 0.67，95% CI 0.29-1.54）[13]。未达pCR的患者仍有很大的提升空间。IMpassion030研究中，阿替利珠单抗联合蒽环类药物/紫杉类辅助治疗未带来生存获益[14]。而A-BRAVE研究，一项针对欧洲高危新辅助治疗后仍判定为高危或乳腺癌手术后高危患者的试验，发现化疗联合免疫治疗并未改善DFS，但OS有所改善，具体数据分析仍在进行中。
在当前的临床实践中，免疫新辅助治疗指导下的免疫辅助治疗仍为优选的治疗方案。目前，有多项辅助免疫治疗的大型临床试验正在进行当中，SWOG S1418 是一项随机 III 期试验[15]，评估帕博利珠单抗在新辅助化疗后有残留病灶或阳性淋巴结的TNBC 辅助治疗中的有效性和安全性。计划入组1155例患者。主要终点是iDFS，次要终点是 OS、远处无复发生存率和安全性。OptimICE-PCR是一项III期临床试验，旨在研究在术前化疗联合帕博利珠单抗后达到pCR的患者，继续使用帕博利珠单抗与仅观察的效果。这些研究结果将有望确定辅助免疫治疗的必要性及其最佳适用人群，为免疫治疗的精准施治提供证据。
四、小结
术前新辅助治疗是早期高风险三阴性乳腺癌的标准处理方式，免疫疗法的出现为三阴性乳腺癌带来新的治疗突破。无论PD-L1状态或肿瘤负荷，早期TNBC患者均能从新辅助免疫治疗中获益，目前的当务之急仍然是识别和验证新的生物标志物，以指导精准筛选新辅助免疫治疗获益人群。其次，短疗程、去蒽环、免化疗等新辅助免疫治疗方案在一定程度上显示出疗效与安全性的双获益，优化治疗方案也是未来研究的方向之一。最后，当前指南仍然推荐接受新辅助免疫治疗的患者应完成辅助免疫治疗，免疫新辅助指导下的免疫辅助治疗相比仅行免疫新辅助治疗或免疫辅助治疗可能带来更优的远期生存，辅助免疫治疗的必要性仍然需要更多的临床试验告诉我们答案。
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