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【Lancet Haematology】维奈克拉+克拉屈滨等组成的四药方案治疗新诊断AML或高风险MDS，CR率94%

2021年08月17日

作者：月下荷花

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）的一线治疗一直在探索中不断进步。Kadia教授等评估了维奈克拉+CLIA治疗新诊断年轻状态好AML的安全性和有效性，结果显示该治疗方案安全可行，所有亚组均有较好的完全缓解率、MRD阴性率、无事件生存和总生存，值得进一步探索。

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1. 维奈克拉+CLIA：维奈克拉+克拉屈滨+高剂量阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素

2. 维奈克拉+CLIA一线治疗新诊断年轻状态好AML的完全缓解率94%、MRD阴性率82%、无事件生存和总生存仍未达到。

3. ≥3级常见不良事件是发热性中性粒细胞减少、感染和谷丙转氨酶升高。

研究背景

一直以来，新诊断AML多采用强化疗诱导缓解，诱导方案主要是阿糖胞苷联合蒽环类药物，通过调整上述方案，可获得更高缓解率和更深缓解，使<60岁状态好患者的生存改善，如将高剂量阿糖胞苷加入诱导治疗可提高年轻患者的缓解率和总生存；优化蒽环类药物剂量也有获益。

Kadia教授采用CLIA方案以优化年轻（≤65岁）状态好新诊断AML患者的一线治疗：克拉屈滨+高剂量阿糖胞苷（1～1.5 g/m²）+去甲氧柔红霉素。47例患者，平均年龄54岁,完全缓解或完全缓解伴血小板不完全恢复患者比例85%（55%患者缓解时的残留病[MRD]阴性），4周死亡率0，中位总生存尚未达到，预估1年总生存率75%。

维奈克拉与去甲基化药物联合治疗老年（≥75岁）或状态差新诊断AML患者，总生存率显著提高。该方案现已成为老年或状态差者新的标准治疗。

研究方法

这项队列研究在美国MD安德森癌症中心进行，是单中心单臂2期CLIA研究的一部分。患者年龄18-65岁，新诊断为AML、混合表型急性白血病或高危MDS（≥10%原始细胞或国际预后评分≥2[中危]），既往未接受过治愈治疗。方案是强化疗CLIA方案+维奈克拉，诱导治疗第1-5天克拉屈滨（5mg/m²）、阿糖胞苷（<60岁1.5g/m²，≥60岁1g/m²），第1-3天去甲氧柔红霉素（10mg/m²）；巩固治疗第1-3天克拉屈滨（5mg/m²）、阿糖胞苷（<60岁1g/m²，≥60岁0.75g/m²），第1-2天去甲氧柔红霉素（8mg/m²）；第2-8天维奈克拉400mg。已知FLT3-ITD或FLT3 TKD突变患者接受midostaurin或gilteritinib治疗。主要终点是完全缓解+完全缓解伴血细胞不完全恢复。次要终点为总缓解率、缓解持续时间、无事件生存、总生存和安全性。

研究结果

2019年2月25日至2021年3月23日，评估了77例患者，50例纳入研究，中位年龄48岁（IQR 37-56）。47例（94%完全缓解）。45例患者中37例（82%残留病（MRD）阴性。中位随访13.5个月，中位缓解持续时间、无事件生存和总生存仍未达到。12个月的预估缓解持续时间74% ，无事件生存68%，总生存85%。

安全性分析显示，≥3级常见不良事件是发热性中性粒细胞减少（42[84%]）、感染（6[12%]）和谷丙转氨酶升高（6[12%]）。CLIA+维奈克拉+FLT3抑制剂治疗患者中，1例诱导期间死亡，2例患者完全缓解后的巩固治疗时死于感染并发症。无死亡被认为与治疗相关。

讨论

人们一直努力通过优化治疗改善新诊断AML预后，而完全缓解与生存改善密切相关，目前有如下几种方式可实现诱导期间安全的获得更高缓解率，包括更高剂量阿糖胞苷、优化蒽环类药物，某些情况下增加第三种药物等。本研究就是通过增加维奈克拉来增强治疗活性。本研究显示，CLIA联合维奈克拉一线治疗<65岁新诊断AML和高风险MDS，有较高的持久完全缓解率，并有望转化为更好的无事件生存率和总生存率。CLIA联合维奈克拉一线治疗对各ELN和预后风险组均有较高的完全缓解率，其中二倍体和中危细胞遗传学患者的缓解率最高结果最好，即便是不良预后或复杂细胞遗传学患者的预后也有改善。37例（82%）MRD阴性，29例（62%）首次缓解时能够进行异基因造血干细胞移植。

维奈克拉与低强度治疗联合亦展示了良好的治疗活性，VIALE-A研究显示，与单独阿扎胞苷相比，维奈克拉联合阿扎胞苷可提高完全缓解率（66.4% vs 28.3%，p<0.001）和中位总生存（14.7个月 vs 9.6个月，p<0.001））。Chua描述了适合强化治疗的老年AML采用维奈克拉联合5+2方案的治疗经验，51例患者（中位年龄72岁）给予去甲氧柔红霉素（12mg/m²，第2-3天）、阿糖胞苷（100mg/m²，第1-5天）和剂量渐增维奈克拉（50～600mg，第1-14天）治疗，完全缓解率72%，其中97%为新诊断AML，队列总的中位总生存11.2个月，新诊断AML患者的中位总生存31.3个月（11.2-不可评估）。本研究则是给予新诊断年轻状态好患者维奈克拉+含高剂量阿糖胞苷方案，以求缓解率最大化。

尽管研究的交叉比较需谨慎，但在已发表的年轻状态好AML患者强化疗的研究中，维奈克拉+CLIA治疗患者的缓解率和生存率更优。Fernandez报告了657例患者，中位年龄48岁（17-60），采用柔红霉素90mg/m²的7+3强化方案，完全缓解率71%，中位总生存23.7个月。Willemze研究采用更高剂量阿糖胞苷（3000mg/m²，每12小时，第1、3、5和7天）作为年轻AML患者的诱导治疗组成，<46岁患者的完全缓解率82.4%，6年无事件生存率43.6%，6年总生存率51.9%。RATIFY研究中，7+3方案中加入midostaurin，FLT3突变AML的完全缓解率58.9% ，中位无事件生存8.2个月，中位总生存74.7个月。本研究中FLT3突变AML患者采用CLIA+维奈克拉+FLT3抑制剂治疗的完全缓解率89% ， 12个月无事件生存率51% ，总生存率64%。整体而言，加入维奈克拉后完全缓解率达到94%， 82%患者MRD阴性。

维奈克拉与强化疗联合在提高疗效同时，最主要的担忧是增加骨髓抑制。认识到这一点后，研究者调整维奈克拉剂量为每个疗程7天，目的是最大限度增强BCL2抑制同时给骨髓留下充足的恢复时间。结果令人鼓舞，方案耐受性好，早期死亡率低，诱导治疗后血细胞恢复时间在4周内，与其他强化方案相似。维奈克拉+CLIA的3～4级不良事件主要是感染，发热性中性粒细胞减少占多数。维奈克拉+CLIA中加入FLT3抑制剂似乎延长了骨髓抑制时间，诱导期间唯一死亡患者同时接受了FLT3抑制剂治疗。3例患者完全缓解后死亡，其中2例接受了FLT3抑制剂治疗。

综上所述，维奈克拉+CLIA治疗新诊断AML安全可行，所有亚组均有较好的MRD阴性率、无事件生存和总生存，因此有必要进一步研究证实该方案的疗效和安全性。

参考文献

Kadia TM, Reville pK, Borthakur G, et al. Venetoclax plus intensive chemotherapy with cladribine, idarubicin, and cytarabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia or high-risk myelodysplastic syndrome: a cohort from a single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021;8（8）:e552-e561. doi:10.1016/S2352-3026（21）00192-7

责任编辑：Aimee
排版编辑：Mathilda