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【Lancet Haematology】“BTK+BCL+CD20”三剑客联袂出击，是否能助力CLL/SLL患者早日停药？

2021年12月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微小残留病灶（MRD）是根据治疗后外周血和骨髓中剩余的白血病细胞数量定义的疾病状态的客观指标。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的诊疗过程中，自免疫化疗时代就开展了 MRD检测方法的标准化和必要性探讨，如今已经走向了应用MRD阴性作为停药指征的探索。2021年12月，《柳叶刀·血液病学》（Lancet Haematology）发表了一项多中心、2期研究，首次报道了使用MRD作为CLL/SLL治疗持续时间和停药的主要决定因素的前瞻性探讨，也是首次报道venetoclax和obinutuzumab联合泽布替尼在初治CLL和SLL患者的疗效和安全性结果。

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研究背景

BCL2抑制剂venetoclax合CD20抗体obinutuzumab之前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗CLL和SLL。既往临床研究显示BTK抑制剂和BCL2抑制剂联合使用耐受性良好，患者中骨髓中不可检测的MRD(uMRD)率为57%～77%。泽布替尼是新一代BTK抑制剂，对BTK结合率为100%，对白细胞介素-2诱导的T细胞激酶的抑制作用极小（对抗体依赖性细胞毒性至关重要）。该研究目的是探索在MRD指导下，泽布替尼、obinutuzumab和venetoclax（BOVen方案）限时性治疗在初治CLL/SLL患者中的uMRD率。

研究方法

这是一项来自美国Memorial-Sloan Kettering癌症中心和麻省总医院癌症中心的多中心、单组、2期临床试验。

入组标准：

年龄≥18岁
EGOG≤2
诊断为CLL或SLL（WHO分类）
具有充分的器官功能（肌酐清除率>50 mL/min/1.73 m²，总胆红素最高至正常上限[ULN]的2倍或Gilbert's ULN的3倍）
充分的血液学功能（中性粒细胞绝对计数≥500个细胞/mL，血小板≥75000个细胞/mL，血红蛋白≥9.0 g/dL）

该研究的主要终点为患者外周血和骨髓中uMRD率[流式细胞术临界值（FCM）<10^–4]。本试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT03824483）。在初始队列完成后，增加了TP53突变的套细胞淋巴瘤(MCL)的单独研究和初治CLL/SLL患者的扩展队列，目前正在招募患者。本研究中未报告拓展列队结果。

研究结果

自2019年3月14日至2019年10月10日期间，研究共47例患者接受合格性筛选，39例患者入组并接受治疗。中位年龄为62岁（IQR 52-70），男性有30例（77%），女性有9例（23%）。28/39（72%）例患者携有未突变的免疫球蛋白重链可变区，5/39（13%）例患者有携17p缺失或TP53突变（图1）。

图1入组患者特征

疗效分析

数据截止时间为2021年7月1日，中位随访时间为25.8个月（IQR 24·0～27·3），治疗后的中位随访时间为15.4个月（IQR 10·8～17·3）。在入选的39例患者（意向治疗人群）中，37（95%）例患者接受了至少2个周期的治疗，并接受了MRD和反应评估。在符合研究方案的分析（ per-protocol analysis）中，33/37（89%）例患者外周血和骨髓中检测不到MRD（主要终点；图2A）；在意向治疗分析中，33/39（85%）例患者外周血和骨髓中检测不到MRD。骨髓检测不到MRD的中位时间为8个月。ORR达100%（37/37例），21/37（57%）例患者达到完全缓解（CR）或伴骨髓不完全恢复的CR（图2）。

图2 总体疗效评价情况

33/37（89%）例患者达到预先指定的MRD终点，并在治疗中位10个周期后停止治疗（IQR 8-12；图3），在这33例患者中，中位无进展生存率未达到，仅有1例患者出现进展性疾病。

安全性分析

研究中，最常见的不良事件为血小板减少症（59%）、疲乏（54%）、中性粒细胞减少症（51%）和青肿/擦伤（51%）；最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症（18%）。1例颅内出血患者在第1周期第1天因肺栓塞开始静脉注射肝素后发生死亡。

图3 不良反应分级

研究结论

综上所述，这项针对先前未经治疗的CLL/SLL的2期研究结果表明，与venetoclax与其他BTK抑制剂（含或不含CD20抗体）联合相比，BOVen具有良好的安全性。该研究达到了主要终点，89%的患者在外周血和骨髓中未检测到MRD，符合预先规定的停药标准，并且是在中位治疗10个月后停止治疗。这些数据支持BOVen联合方案在这类患者中的进一步探讨，并且明确治疗时间是否可应用早期MRD监测结果作为指导。

参考文献

Kadia TM, Reville pK, Borthakur G, et al. Venetoclax plus intensive chemotherapy with cladribine, idarubicin, and cytarabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia or high-risk myelodysplastic syndrome: a cohort from a single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021;8（8）:e552-e561. doi:10.1016/S2352-3026（21）00192-7

责任编辑：Aimee
排版编辑：Luna