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急性髓系白血病这个「坚果」终于要被撬开了吗？

2016年12月27日

整理：stjuwalker

来源：肿瘤资讯

AML的治疗一直是一个令人纠结的话题，目前五年生存率为25%左右，今年的ASH大会上，关于AML的治疗有了新的进展，一起来看看。

急性髓系白血病（AML）的治疗是一个令人纠结的话题，原因是预后差，进步慢。目前AML的5年生存率大概在25%左右，主要治疗方案还是沿用上世纪70年代经典的DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）；由于柔红霉素对心脏的毒副作用，近年来DA方案逐渐被IA方案（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）取代。

治疗相关死亡和耐药是AML治疗失败的原因

AML患者的发病年龄较大，发病时往往合并有其他器官的并发症。化疗方案强、剂量大患者无法耐受，弱的方案治疗效果又差强人意，这在一定程度上给AML的治疗带来不小的困难。另外一个治疗失败的原因是AML具有细胞遗传学的改变及 NPM1 、FLT3、CEBPA 等基因突变会导致耐药。

曾经的一种新药因不良反应退市

AML的幼稚细胞中广泛表达CD33，而在大多数非血液系统组织则不表达。由Wyeth公司开发的抗CD33单抗Gemtuzumab ozogamicin（GO）对复发难治患者的缓解率和1年总生存率均为30%左右。其实这个疗效并不算多好，但在当时已经很了不起了，因此2000年FDA以加速审批的方式批准了GO用于60岁以上复发AML病人的治疗。

可惜好景不长，在后续确认性3期临床试验中GO联合化疗药物治疗组的死亡率（5.7% ）明显高于单药化疗药物治疗组（1.4% ），应FDA要求GO于2010年退市。正是由于GO的副作用这么大，有教授调侃：「用了GO，病人也就GO了」。

新药研发，向死而生

似乎人们要绝望了，但药企和科学家从来没有停止新药研发的脚步。近年来AML领域正在研发的新药有很多，但都还仅限于临床试验阶段。由此可见新药研发之路注定充满荆棘，原研药高价的背后是研发路上的累累白骨。

刚刚结束的ASH会议上又有几种新药公布了新的临床数据，这一次似乎AML这个「坚果」快要被「撬开」了。

SMO蛋白抑制剂glasdegib

辉瑞公司在今年ASH期间公布了SMO蛋白抑制剂glasdegib的2期临床数据，在不适合强化疗的AML患者中，与单用阿糖胞苷（4.9个月）相比，glasdegib+阿糖胞苷显著延长了患者的总生存期（8.8个月，HR=0.501）。参照礼来软组织肉瘤新药olaratumab的情况，这一结果足以促使FDA加速批准该药物。

抗体偶联药物CD33单抗 vadastuximab talirine（SGN-33A）

SGN-33A是seatle genteics公司开发的新型靶向药物。对于年龄<60岁新确诊AML患者，标准7+3诱导治疗方案中加入SGN-33A单疗程就可以迅速达到缓解，且大部分缓解患者微小残留病（MRD）阴性。在40例可评价疗效的患者中，完全缓解（CR）24例（60%），完全缓解伴血细胞不完全恢复（CRc）7例（18%）；近全部（94%）CR和CRc出现在第一个诱导治疗周期内，31例CR和CRc患者中24例达到MRD阴性。

PD-1抑制剂和BCL-2抑制剂

PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）和BCL-2抑制剂Venetoclax都已经被批准上市，但适应症并不包括AML。从本次大会上公布的nov+HMA（去甲基化药物）、Venetoclax+LDAC治疗AML的数据来看疗效也还不错（具体见下图），但这些仅仅还是1期临床试验，是否真的有效还有待后续的临床试验来检验。

阿扎胞苷+nivo治疗复发AML的临床数据

AML患者接受VEL+LDAC治疗的总生存期

其实正在研发的AML新药有很多，但真正有效的却不多，这里也只是列举了本次ASH大会的一些情况。随着科学的进步，希望AML这个坚果最终会被人们撬开。

责任编辑：Lilith