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【2021 ASCO解读】韩解非：Ⅲ期J-ALEX研究：阿来替尼(ALC) vs. 克唑替尼 (CRZ) 治疗日本ALK抑制剂初治的ALK阳性非小细胞肺癌(ALK+ NSCLC)患者的最终OS分析

2021年08月09日

作者：韩解非

医院：首都医科大学附属北京天坛医院

韩解非

医师

肿瘤学博士
研究方向：肺癌的免疫治疗及转化医学研究。
成果发表于《Science Advances》, 《Cancer Immunology Research》等
共同作者发表文章12篇，累计影响因子107.75
主持国家自然科学青年基金项目，参与国家自然科学基金面上项目及北京市科技新星计划
负责课题在2016 ESMO ASIA, 2014 APLCC进行大会口头汇报，并被ASCO，WCLC，AACR等多个大会录用为壁报展出
Young Investigator Awards of 2014 IASLC Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC)

摘要号9022
Ⅲ期J-ALEX研究：阿来替尼(ALC) vs. 克唑替尼 (CRZ) 治疗日本ALK抑制剂初治的ALK阳性非小细胞肺癌(ALK+ NSCLC)患者的最终OS分析

Final OS analysis from the phase III j-alex study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in Japanese ALK-inhibitor naïve ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC).

针对未接受过ALK抑制剂的ALK + NSCLC的J-ALEX (JapicCTI-132316)研究初步分析指出，阿来替尼（ALC）组相较克唑替尼（CRZ）组（HR 0.34，99.7％CI 0.17-0.71，p<0.0001）展现出了更长的独立审查机构（IRF）评估的无进展生存期（PFS）（Hida et al.，Lancet 2017）。随后本研究公布了最终PFS和第2次总生存期（OS）中期分析（IA）的数据（Nakagawa et al., lung cancer 2020）。本次报告为最终的OS数据。

研究方法

将ALK + NSCLC（经IHC和FISH或RT-PCR检测）患者按1：1的比例随机分配至 ALC组（日本批准剂量300 mg BID，n = 103）或CRZ组（250 mg BID，n = 104）。分层因素包括ECOG PS，治疗线数和临床分期。根据IRF盲法，主要终点是PFS。次要终点包括OS，客观缓解率和安全性。

研究结果

ALC组与CRZ组分别进行了68.6个月和68.0个月的中位随访，ALC和CRZ组的死亡率分别是40.8％和39.4％。ALC和CRZ组患者的五年生存率分别为60.85％和64.11％。最终OS HR为1.03（95％CI 0.67-1.58），但是两组均未达到中位OS。值得注意的是，CRZ组的患者倾向于比ALC组的患者更早进入后线治疗（治疗中位时间：12.3个月vs. NE）。CRZ组中的大多数患者（78.8％）接受ALC作为进展后的治疗方案，而ALC组中只有10.7％的患者接受CRZ。

研究结论

在最终的J-ALEX OS分析中，与CRZ组相比，未观察到ALC组OS的延长。然而，由于CRZ组中78.8％的患者接受了ALC作为初治的后续治疗，可能在很大程度上会混淆OS结果。

研究解读

本届ASCO公布的来自日本J-ALEX III期临床研究68个月生存随访的数据，一时之间引起众说纷纭。人们对此研究的看法基本分为两派：1.二代ALK抑制剂用在一线，OS 没有差异，因此应当从克唑替尼开始“排兵布阵”；2.二代ALK抑制剂带来了巨大的PFS获益，理应用于一线，起到“先机制敌”的效果。那么我们应当如何看待该研究的OS结果，又该如何制定这部分患者的用药策略呢？本文将从以下几个方面进行解析：

1. ALEX与J-ALEX入组人群对比

虽然两项研究都是对比阿来替尼（ALC）与克唑替尼（CRZ）用于ALK+NSCLC，但同时又存在许多差别：（1）ALEX研究中入组的患者均是既往未经过系统治疗的患者，J-ALEX中两组1/2线治疗比例患者均为64% vs 36%（即J-AELX中两组均有1/3左右的患者既往接受过化疗）；我们知道，既往的接受过化疗会影响TKI对于患者的疗效，进而可能进一步影响最终的OS率。（2）ALEX研究中基线有脑转移的患者，ALC组为42%，高于CRZ组的38%，而在J-ALEX研究中，CRZ组的基线脑转移患者为27.9%，高于ALC组的13.6%。脑转移患者入组比例的差别，同样可能对后续的OS产生影响。

2. ALEX与J-ALEX治疗方案对比

在这两项经典研究中，有两个治疗方案上的区别值得我们注意：（1）J-ALEX中ALC剂量为300mg BID，而中国及全球获批的剂量均为600mg BID；较低剂量可能导致ALC的暴露量降低，从而对疗效产生影响。（2）J-ALEX中后续治疗方案的情况和ALEX明显不同，CRZ组有82.7%的患者序贯了二代ALK-TKI的治疗，其中78.8%接受了二线ALC治疗。而反观ALC一线治疗进展后仅有25%接受了二线ALK- TKI的治疗。

3. ALEX与J-ALEX的OS数据对比

全球研究ALEX中ALC组5年OS数据尽管仍未成熟，但较CRZ有了显著改善62.5% vs 45.5%，HR=0.67，95%CI 为0.46-0.98；而在J-ALEX中，ALC组与CRZ组OS数据均未成熟，五年生存率分别为60.85% vs 64.11%，未显示ALC组的OS优势，HR=1.03，95% CI为0.67-1.58。

总结

上述两项重要研究之所以会产生争论，原因在于怎样用药可给患者带来更久的生存。解答这个问题的最佳方式即设计以OS为主要研究终点的头对头实验。然而按照目前ALEX与J-ALEX每年约2%的OS成熟度增长速度，达到50%的OS成熟要求累计需要十年以上，因此在ALK-TKI的临床研究中，以OS作为主要研究终点在实际操作上难度极大。

对于超长OS患者的治疗而言，后线影响因素过多，我们不能仅通过单一的不成熟的OS率去评判。即便单看J-ALEX这一研究，克唑替尼序贯阿来替尼相比阿来替尼一线也没有产生生存差异，那么我们为何要增加一次疾病进展的可能性，多经历一次克唑替尼的副作用？随着我们对肿瘤进化的认识逐渐深入，已发现在肿瘤成分相对单一时使用更强的药物，更有可能改善疗效。阿来替尼对ALK阳性患者的临床获益，已得到ALEX、ALESIA等一系列临床研究证实，循证医学证据充足，是目前美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的一线治疗优选方案。因此，用精锐的先锋部队冲击此时尚显薄弱的敌军，或许可为患者带来更多的获益和更大的可能性去等到下一代药物的到来。期待未来的研究可以为ALK+NSCLC这一人群的用药策略和全程管理提供更多的证据支持。

参考文献

Hiroshige Yoshioka, Toyoaki Hida, Hiroshi Nokihara et al. Final OS analysis from the phase Ⅲ J-ALEX study of alectinib (ALC) vs. crizotinib (CRZ) in Japanese ALK-inhibitor naive ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC). 2021 ASCO, abs 9022.