8月3日，美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）刊发VOYAGER研究结果。III期VOYAGER研究在分子学上不可选择的不可切除或转移性胃肠间质瘤（GIST）患者中评价了阿伐替尼（Avapritinib）vs 瑞戈非尼用于三线或三线以后治疗的疗效和安全性结果。
据报道，VOYAGER研究是首项在晚期GIST中使用阳性对照药（有活性的药物）作为对照组的随机研究。
VOYAGER研究简介[1]
研究背景
KIT或PDGFRA的原发或继发突变是GIST对酪氨酸抑制剂（TKI）耐药的基础。阿伐替尼可选择性地有效作用于KIT/PDGFRA激酶突变。
I期NAVIGATOR研究中阿伐替尼显示出对PDGFRA D842V突变及后线KIT突变GIST的抗肿瘤活性——阿伐替尼作为四线或其后线治疗晚期GIST的客观缓解率（ORR）为21%，而对于晚期PDGFRA D842V突变的GIST患者，无论前线治疗如何，均可获得88%的ORR。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准阿伐替尼治疗PDGFRA 18外显子突变，包括D842V突变的不可切除或转移性GIST。
在Ⅲ期VOYAGER研究，研究者评估了阿伐替尼对比瑞戈非尼三线或后线治疗不可切除或转移性GIST。
研究方法
VOYAGER研究是一项开放标签、随机、多中心Ⅲ期研究，纳入既往接受过伊马替尼和一或两种其他TKI治疗的不可切除或转移性GIST，随机将患者按照1：1分为阿伐替尼组（300mg ，1次/日，4周为1周期）或瑞戈非尼组（160mg，1次/日，吃3周，休1周），详见图1。
图1. III期VOYAGER研究的CONSORT图
随机分配按TKI治疗（三线/四线）、地理区域（亚洲与其他国家）和ctDNA测定的PDGFRA D842V状态分层。
主要研究终点是基于mRECIST 1.1的中心影像学评估的无进展生存（PFS）。
次要研究终点是基于mRECIST 1.1的客观缓解率（ORR）、总生存（OS）。其他次要终点包括安全性、疾病控制率[DCR，完全缓解(CR)和部分缓解(PR)或持续≥16周的疾病稳定（SD）]、持续缓解时间（DoR）。经中心评审后确认疾病进展瑞戈非尼组可交叉至阿伐替尼组。
意向治疗人群（ITT）人群的中位年龄为61岁，66.8%为男性，59.2%白种人，25.4%为亚裔。
所有患者既往均接受过伊马替尼，95%既往接受过舒尼替尼治疗：85.7%的患者接受过2种不同的既往TKI治疗；14.3%的患者接受过3种不同的既往TKI治疗，ctDNA分析的基线特征见表1。
表1. 人口统计学和基线特征
研究结果
476例患者随机分为阿伐替尼组240例，瑞戈非尼组236例。
阿伐替尼组和瑞戈非尼组主要研究终点中位PFS为4.2个月vs 5.6个月（HR=1.25，P=0.055），未取得显著统计学差异。两组的K-M曲线相似，见图A。
三线治疗组中，中位PFS分别为4.2个月vs 5.5个月，（HR=1.26，P=0.068），无显著差异，见图B；
四线治疗组中，中位PFS分别为3.8个月vs 5.6个月（HR=1.19，P=0.550），见图 C。
亚裔患者的中位PFS与其他国家相似，阿伐替尼和瑞戈非尼组的PFS无显著差异，中位PFS分别为3.9个月vs 5.4个月（HR=1.14，P=0.583)。
在13例PDGFRA D842V突变型GIST患者中，7例阿伐替尼治疗患者的中位PFS显著高于6例瑞戈非尼治疗患者（NR vs 4.5个月，P=0.035），见图D。
从ITT人群中排除这13例患者后，瑞戈非尼组的中位PFS在统计学上更高（HR=1.34；95%CI，1.06~1.69；中位PFS分别为3.9个月vs 5.6个月；P=0.012），见图E。
对于从瑞戈非尼交叉至阿伐替尼的患者（n=99），研究者评估的中位PFS为2.6个月（仅在线数据补充；95%CI，1.84~3.71），6个月PFS率为24.1%。
截止时，总生存（OS）数据尚不成熟。阿伐替尼组和瑞戈非尼组，缓解情况结果如下：ORR分别为17.1%vs 7.2%；DoR分别为7.6个月vs 9.4个月；DCR分别为41.7%vs 46.2%。
表2. 接受Avapritinib与瑞戈非尼治疗的不可切除或转移性GIST患者的ORR
治疗相关不良反应事件发生率相似：任何级别的分别为92.5% vs 96.2%；≥3级的分别为55.2% vs 57.7%。
表3. 发生率≥15%的TRAE
研究结论
研究未达到主要终点。在分子学未选择的晚期GIST患者中，阿伐替尼与瑞戈非尼组的中位PFS无显著差异。
讨论与小结
VOYAGER研究是首个未基于分子选择的、以活性药物作为对照组的在伊马替尼经治的不可切除或晚期GIST中对比阿伐替尼对比瑞戈非尼的研究。尽管阿伐替尼较瑞戈非尼未达到主要研究终点PFS（HR=1.25) 。
但与NAVIGATOR研究相似，阿伐替尼在PDGFRA D842V的GIST中显示出较好的抗肿瘤活性。尽管ORR低于NAVIGATOR研究，但VOYAGER研究的随访时间短于NAVIGATOR研究（11.5个月 vs 27.5个月）。
在ITT人群中，阿伐替尼在中位PFS方面并不优效于瑞戈非尼，这可能是由于：
其一，阿伐替尼的抑制谱与瑞戈非尼不同。阿伐替尼是PDGFRA活化突变D842V（外显子18）和其他原发性PDGFRA或KIT突变（外显子11和外显子11/17）以及KIT继发性活化环突变的强效抑制剂，对KIT 13/14外显子突变抑制效力偏低，而瑞戈非尼是一种具有原发性（外显子9和11）和继发性（外显子14和17）突变的KIT抑制剂。
其二，阿伐替尼和瑞戈非尼的相对疗效可能受到个体基础突变情况的影响。VOYAGER患者人群包括携带各种KIT突变的患者和携带PDGFRA 18号外显子突变的GIST患者。
但基线肿瘤突变状态并不总是已知的，并非所有患者的ctDNA数据均可用，这限制了评价血浆中检测到的伊马替尼耐药突变预测价值的可行性。此外，ctDNA可能无法检测到肿瘤样本中的原发性KIT或PDGFRA突变，需要进一步分析现有ctDNA数据的疗效。
其三，在设计本研究时，对PFS做出的统计假设。NAVIGATOR研究中未接受过瑞格非尼治疗的人群的初步数据显示中位PFS为8.6个月。基于这些数据，VOYAGER研究设计的目标PFS HR为0.67，对应于中位PFS预期改善2.5个月，瑞戈非尼预期在5个月内增加50%。研究者预测，基于早期NAVIGATOR数据的这些统计假设将在VOYAGER中重复，为PFS提供了稳健的、具有临床意义的改善。这凸显了在GIST早期I期数据的基础上设计III期研究的挑战，如果数量太少，可能容易出现选择偏倚。值得注意的是，瑞戈非尼的中位PFS与III期GRID研究非常相似（差异为3周）。
在对从瑞戈非尼交叉治疗的患者进行的事后分析中，研究者评估的中位PFS为2.6个月，6个月PFS率为24.1%。尽管这不是预先规定的分析，但仍可能表明瑞戈非尼治疗期间疾病进展的患者亚组有临床获益。虽然阿伐替尼和瑞戈非尼的疗效相似，但每种药物的AE特征不同。
总之，在VOYAGER研究中非基于分子学选择的不可切除或转移性 GIST患者的三线或以上治疗中，阿伐替尼在中位PFS方面并不优效于瑞戈非尼。正如预期，阿伐替尼在7例PDGFRA D842V突变型GIST患者亚组中显示出较高的ORR和较长的DoR。VOYAGER中阿伐替尼的安全性特征与NAVIGATOR中报告的一致。
此外，作为晚期GIST领域中首项使用阳性对照药作为对照组的研究，VOYAGER研究具有其特别的临床意义。近期，CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿[2]，意在促进“开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发”，其中强调了在随机对照研究设计阶段，“新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。”VOYAGER研究的设计无疑与这一临床价值理念相呼应。
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly
[1] Kang YK, George S, Jones RL, Rutkowski P, Shen L, Mir O, Patel S, Zhou Y, von Mehren M, Hohenberger P, Villalobos V, Brahmi M, Tap WD, Trent J, Pantaleo MA, Schöffski P, He K, Hew P, Newberry K, Roche M, Heinrich MC, Bauer S. Avapritinib Versus Regorafenib in Locally Advanced Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumor: A Randomized, Open-Label Phase III Study. J Clin Oncol. 2021 Aug 3:JCO2100217.
[2] 关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知
苏公网安备32059002004080号
