Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的罕见性以及疾病表现的复杂性，Castleman病的治疗仍然面临着很多挑战。本期【探秘Castleman病】介绍了Castleman病中特发性多中心亚型（iMCD）的常见治疗方案。
Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。1956年，Benjamin Castleman报道了第一例孤立性纵隔淋巴结肿大的患者【1】。后续研究发现Castleman病是一种具有高度异质性的疾病，临床表现多样。根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD和iMCD（特发性MCD）等。iMCD是一类目前病因未明的MCD。
由于Castleman病的罕见性和疾病表现的复杂性，Castleman病的治疗面临着很大挑战，不同亚型、不同临床表现的Castleman病患者往往需要不同的治疗。iMCD的国际诊疗共识于2017年发表【2】，2021年4月中国淋巴瘤诊疗指南（CSCO指南）中也更新了Castleman病部分【3】，诊疗共识的发表为Castleman病的诊断和治疗带来了极大进步，不过这一领域仍然缺少大规模临床试验，亟待更多研究的开展。本期【探秘Castleman病】介绍了iMCD亚型的几种治疗方案。iMCD是Castleman病中预后较差的亚型，其治疗仍面临着诸多挑战。
iMCD治疗方案概述
iMCD患者临床表现多样，某些症状轻微，另一些则可能危及生命，iMCD的治疗策略应基于患者疾病严重程度。根据ECOG评分、eGFR、积液、血红蛋白以及肺部受累情况等多项指标， iMCD可以分为非重型和重型【2】。目前，常见的iMCD治疗药物包括IL-6靶向药物、CD20靶向药物、糖皮质激素、传统化疗和免疫调节剂。其中，IL-6靶向药物为iMCD首选一线治疗，在一线治疗无效后则应考虑其他药物或联合用药。
图1. CDCN指南推荐iMCD治疗方案
基于这些药物，临床上常用的iMCD治疗方案共有5种，分别是（1）司妥昔单抗；（2）托珠单抗；（3）含利妥昔单抗的化疗方案；（4）沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松（TCP）方案；（5）硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松（BCD）方案。需要注意的是，目前除司妥昔单抗外，其他方案在美国欧洲都没有获批iMCD的适应症。司妥昔单抗目前在美国和欧洲等40多个国家批准上市用于iMCD的治疗。司妥昔单抗在全球多中心的临床研究中，在iMCD中获得了尤为显著的疗效，34%患者可达18周症状和肿瘤持续缓解，6年疾病控制率高达97%，生存率100%，因此司妥昔单抗于2014年获得FDA的批准上市。本期【探秘Castleman病】将首先介绍除司妥昔单抗外的其他四种治疗方案，下期将重点介绍司妥昔单抗治疗方案。
图2. 不同iMCD治疗方案关键临床研究设计概览
托珠单抗
托珠单抗是一种人IL-6R单克隆抗体，通过竞争结合IL-6R阻断下游信号传导，进而抑制IL-6通路功能。托珠单抗在中国被批准用于治疗类风湿关节炎等疾病，仅在日本被批准用于MCD的治疗。在2018年CDCN发布的iMCD治疗指南中，托珠单抗的循证证据级别为2A级2。
图3. 托珠单抗与司妥昔单抗作用机制对比
2005年，Nishimoto等发表了托珠单抗的关键临床研究【4】。该研究评估了托珠单抗在MCD患者治疗中的长期疗效与安全性。该研究纳入MCD患者共28例，主要研究终点为疾病活动性的改善，评估指标包括CRP、Hb和Alb等生化指标和VAS疲劳评分，次要终点为淋巴结大小、红细胞计数、血细胞比容、体重、血清淀粉样蛋白、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）的改变等。结果显示，托珠单抗治疗16周时，患者疾病活动性相关实验室指标得到改善。CRP、SAA等炎症相关实验室参数在托珠单抗治疗6周后已经得到改善，治疗16周后，18名（64.3%）的患者的CRP恢复正常。此外，经托珠单抗治疗后MCD患者疲劳评分，淋巴结体积等指标均得到改善。
长期随访研究评估了托珠单抗长期（5年）治疗MCD的持续疗效及对肺部并发症的影响4。该研究显示托珠单抗长期治疗可以持续改善疾病活动性，并且可以减少50～60%的肺部并发症。
不过由于针对托珠单抗的研究样本量较小，且未使用正式的疗效评估标准，托珠单抗尚未在日本之外被批准用于iMCD治疗。值得注意的是，使用托珠单抗后可能导致患者血清IL-6水平升高，从而增加神经毒性的风险，直接结合IL-6的司妥昔单抗则可避免此现象。
利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，通过特异性与B细胞上的CD20结合，启动免疫反应介导的B细胞溶解，进而抑制B细胞在自身免疫/炎症过程中的生理活性。利妥昔单抗在中国被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。CDCN发布的iMCD治疗指南中，利妥昔单抗（±类固醇 ）的循证证据级别为2B级【2】。
图3. 利妥昔单抗作用机制
2018年，董玉君教授等发表了一项关键回顾性分析评估了含利妥昔单抗的治疗方案在iMCD中的有效性【5】。该研究纳入27例iMCD患者数据，评估了利妥昔单抗治疗iMCD的疗效。研究终点包括临床和实验室数据，淋巴结大小和组织病理学，使用Cheson标准评估的治疗反应，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。入组患者中有48%未经化疗，有52%为化疗复发难治（R/R）。研究显示含利妥昔单抗化疗方案治疗iMCD的总体有效率为55.5%，在R/R患者中总体有效率为42.9%。另外该方案治疗iMCD患者的5年OS为81%，5年PFS为43%。
同样由于循证证据的局限性，利妥昔单抗目前主要作为抗IL-6单抗治疗的替代疗法，用于没有明显细胞因子驱动症状的iMCD患者。
TCP方案
TCP方案为包括沙利度胺、环磷酰胺和泼尼松三药的全口服制剂。目前，TCP方案已被用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗，且三种成分均已在病例报道中显示出对iMCD的疗效。
图4. TCP方案作用机制
2019年，张路教授等发表了关于TCP方案治疗iMCD的II期临床研究【6】。该研究评估了TCP方案在新诊断iMCD患者治疗中的疗效和安全性。共纳入iMCD患者25例，主要研究终点为达肿瘤和症状持续缓解的患者比例，次要终点为实验室参数变化趋势，PFS和OS。研究显示经TCP方案治疗，48%的iMCD患者达肿瘤及症状的持续缓解（≥24周）。且TCP方案可以显著改善iMCD患者IL-6、血红蛋白、ESR、白蛋白和IgG水平。在TCP方案治疗有效组患者中，可见症状评分及多项实验室参数得到显著改善，治疗后恢复至正常范围。患者的1年OS为88%。
目前，TCP方案被NCCN指南推荐适用于透明血管型的iMCD的治疗【7】，TCP长期应用疗效和安全邢还需要进一步临床验证。
BCD方案
BCD方案包括：硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松三种成分，目前BCD方案已被用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗，且三种成分均已在病例报道中显示出对iMCD的疗效。
图5. BCD方案作用机制
针对BCD方案治疗iMCD的研究正在进行中。2020年，张路教授等发表了一项 BCD方案治疗R/R iMCD的临床研究中期数据【8】。该研究纳入R/R iMCD患者20例，主要研究终点为总体反应率（ORR），评估指标包括生化指标、淋巴结大小和症状反应，次要终点为2年无进展生存率PFS和2年OS，以及化疗相关感染率等。该研究显示，经BCD方案治疗，75%的R/R iMCD患者达部分缓解，预估1年PFS为85%，预估1年OS为90%。在安全性方面，未发生≥3级不良事件，没有患者死于治疗相关毒性。
总结
iMCD的治疗方案多种多样，需要根据危险分层和患者情况谨慎选择。目前iMCD首选的一线治疗为IL-6靶向药物（全球40多个国家：司妥昔单抗；仅日本：托珠单抗），二线治疗包括CD20单抗、联合化疗和免疫调节剂等多种方案。本期概述了其中4种治疗方案及其关键临床数据，很多针对iMCD的临床试验仍然面临着样本量较小和覆盖面不足的问题。随着我们对于iMCD认识的深入，相信会有更多相关研究开展，进一步改善iMCD患者的生存。
司妥昔单抗是目前首个且唯一在全球40多个国家获批用于iMCD治疗的一线药物。为什么说司妥昔单抗给iMCD患者带来希望？司妥昔单抗到底会给iMCD患者带来哪些获益？请继续关注下期【探秘Castleman病】：纵观国内外，“Castleman病”患者的治疗将何去何从？（下篇）——司妥昔单抗为“Castleman病”患者点亮希望之灯。
1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5.
2. van Rhee F, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124.
3. CSCO Lymphoma Diagnosis and Treatment Guidelines. 2021.
4. Nishimoto N, et al. A Long-Term (5-Year) Sustained Efficacy of Tocilizumab for Multicentric Castleman’s Disease and the Effect on Pulmonary Complications. Blood. 2007; 110 (11): 646.
5. Dong Y, et al. Effectiveness of rituximab-containing treatment regimens in idiopathic multicentric Castleman disease. Ann Hematol. 2018 Sep;97(9):1641-1647.
6. Zhang L, et al. Phase 2 study using oral thalidomide-cyclophosphamide-prednisone for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2019 Apr 18;133(16):1720-1728.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Hodgkin Lymphomas. Version 2020.
8. Zhang L, et al. A Prospective, Multicenter Study of Bortezomib, Cyclophosphamide and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Idiopathic Multicentric Castleman's Disease. Blood2020; 136 (Supplement 1): 42.
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