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抗CTLA-4和抗PD-1联合检查点阻断的异质性效应：对不同分化阶段T细胞的差异化调节

07月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由德州大学MD安德森癌症中心James P Allison教授牵头的一项研究“Combination anti–CTLA-4 plus anti–PD-1 checkpoint blockade utilizes cellular mechanisms partially distinct from monotherapies”在Proceedings of the National Academy of Sciences（美国国家科学院院刊）发表^[1]。该研究探讨了抗CTLA-4和抗PD-1检查点阻断联合疗法与单一疗法的机制差异。结果显示，联合疗法利用部分不同的细胞机制，如在CD8阳性T细胞（CD8+ T细胞）中引发独特变化：其频率与肿瘤体积呈正相关（单一疗法中呈负相关），且在人类中能诱导PD-1阳性和PD-1低表达CD8+ T细胞增殖。该研究为联合免疫疗法的合理设计提供了机制见解，可指导个性化治疗策略。

靶向CTLA-4和PD-1的组合疗法：免疫检查点阻断机制与突破

在癌症免疫治疗领域，免疫检查点阻断疗法通过靶向T细胞负性共刺激分子（如CTLA-4和PD-1）增强抗肿瘤免疫响应。然而，现存临床问题是，组合抗CTLA-4和抗PD-1阻断疗法虽能显著提升疗效，但其机制尚不明确，尤其是组合疗法是作用并调节与单药相同的T细胞群体，还是通过新机制实现效果仍不清楚。同时，尽管免疫检查点阻断能诱导长期持久性响应，但这些显著响应仅局限于少数患者，突显了现有疗法的局限性。

为提高这些疗法的适用范围和效能，组合疗法被视为有前景的途径，但此类努力受限于对基础生物机制理解不足。具体而言，多数情况下，检查点阻断调控的精确分子事件和细胞群体尚不明确，因此需要从机制上深入了解，以指导组合疗法的合理设计。本研究旨在明确促进免疫疗法合理设计所需的信息，探讨组合疗法是通过调节与组分单药疗法相同的细胞群体发挥作用，还是利用与单药不同的机制。

抗CTLA-4和抗PD-1双重阻断协同调节抗肿瘤T细胞群，重塑抗肿瘤免疫

研究者选择在抗CTLA-4和抗PD-1检查点阻断的背景下专门研究这些可能性。此类组合由于多方面的因素而展现出独特的学术价值，同时为研究工作提供了特殊的契机。首先，目前对CTLA-4和PD-1生物学的理解表明，针对这些各自分子的疗法可诱导不同的生物学反应。这是基于CTLA-4和PD-1介导的T细胞活化调节的细胞和分子机制之间的差异。此外，最近的证据表明，PD-1除了抑制T细胞受体(TCR)复合物的近端信号传导元件外，还抑制分化簇28(CD28)信号传导。鉴于CTLA-4主要通过限制CD28+共刺激来减弱T细胞活化，这使得双重阻断可能进一步增强CD28信号传导。此外，PD-1和CTLA-4对磷脂酰肌醇3-激酶/AKT通路和近端 TCR信号传导的不同调控机制可能存在协同作用。

在临床前肿瘤模型中，抗CTLA-4联合抗PD-1阻断可显著增强疗效，显著增加效应细胞与抑制细胞的比例，并产生促炎细胞因子，例如干扰素-γ (IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α。多项证据支持以下假设：联合疗法至少在一定程度上利用了不同的机制。负性共刺激分子以及检查点阻断疗法的机制在分子、细胞和解剖水平等多个生物学尺度上可能有所不同。

抗CTLA-4加抗PD-1联合疗法可产生不同的转录效应，与单一疗法相比，小鼠和人类T细胞中约有400个基因受到差异调控。接受检查点阻断治疗的黑色素瘤患者外周血的临床研究表明，PD-1和CTLA-4联合阻断与特异性细胞免疫反应相关，例如细胞因子产生的显著增强、T细胞频率的增加以及外周B细胞群的调节。先前的研究也表明，针对PD-1和CTLA-4的单药疗法会调节不同的T细胞亚群，主要区别在于抗CTLA-4治疗会扩增1型辅助性T细胞(Th1)样CD4效应T细胞，而抗PD-1治疗则不会。这些观察结果提出了这样一种可能性：由于抗体阻断导致CTLA-4和PD-1调节同时丧失，可能导致非经典信号传导事件。于是假设与单药疗法相比，双重阻断导致的这种失调会对抗肿瘤T细胞群表现出不同的影响。

为了鉴定受抗CTLA-4和抗PD-1联合疗法调节的特定肿瘤浸润T细胞群，研究者利用基于质谱流式细胞术的系统方法分析了用对照亚型、抗CTLA-4、抗PD-1或抗CTLA-4加抗PD-1抗体联合治疗的小鼠的MC38肿瘤。MC38具有高度免疫原性，对单一疗法和联合免疫检查点阻断均敏感，与诱导强大的抗肿瘤免疫反应一致（图 1A）。因此，该模型系统可用于区分单一疗法和联合疗法的效果，而不依赖于区分有效和无效疗法的效果。随后使用PhenoGraph对MC38肿瘤浸润进行计算分析。在治疗反应中观察到淋巴和髓系细胞群相对频率的变化；然而，鉴于目前对抗CTLA-4和抗PD-1疗法的作用机制的理解，研究者主要关注T细胞区室。单一疗法和联合疗法后，总肿瘤浸润T细胞的频率均增加(图1B)。

图片1.png 图1. 抗CTLA-4与抗PD-1联合疗法对MC38肿瘤浸润T细胞群产生差异化影响

联合疗法对衰竭T细胞的独特作用：从机制发现到临床转化的前景与挑战

该研究发现，抗CTLA-4和抗PD-1联合免疫治疗对肿瘤浸润和外周T细胞群体频率的影响，在大部分情况下与其构成成分的单一疗法相似，但对表型衰竭的CD8+ T细胞群体展现出独特效果。这一机制表明，双阻断CTLA-4和PD-1能够靶向CD8+ T细胞中不同的生物学通路，而非仅依赖单一疗法效应的间接推演。相比过去的纵向研究，这种进展揭示了联合疗法在调控免疫细胞分化通路上的新颖性，从而为合理设计组合免疫方案提供了直接机制依据。

该研究存在一定局限性，样本规模和模型范围有限，需要更大型前瞻性临床试验及广泛临床前调查来验证观察结果；关键未解问题涉及联合疗法如何差异化调谐特定信号途径以提升激活效应细胞频率，以及其对反肿瘤反应功能方面的调节作用；同时，评估联合治疗是否采用类似单一疗法的机制对于确定药物独立性至关重要，必须在长期随访背景下进行深入探讨。这些方向强调了未来在临床前模型和患者样本中系统机制研究的必要性，有助于优化个性化癌症免疫治疗的临床应用。

参考文献

[1].Wei SC, Anang NAS, Sharma R, et al. Combination anti-CTLA-4 plus anti-PD-1 checkpoint blockade utilizes cellular mechanisms partially distinct from monotherapies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(45):22699-22709.

审批号：CN-164102 有效期至：2026-07-16
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责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

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覃喜

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杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

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