本期精选5篇于2021年4-6月发表的宫颈癌治疗领域重要文献：
晚期宫颈癌治疗
宫颈癌免疫治疗：现状及希望[1]
尽管通过人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种和筛查几乎可以完全预防宫颈癌，但目前宫颈癌仍然是全球女性第四大常见肿瘤。持续性高危型HPV（hrHPV）感染是宫颈癌的首要致病因素，70%以上的病例由HPV16型和18型感染驱动产生，其余病例与其他十多种hrHPV感染相关，正因如此，宫颈癌的感染细胞以及异质性组织中普遍存在明确的靶抗原，而健康组织中不存在，这使得宫颈癌与大多数其他没有明确一致抗原的肿瘤相比，更加适合接受抗原特异性免疫治疗。目前宫颈癌患者的标准治疗包括放疗、化疗和/或手术切除，但复发或转移性患者的治疗选择有限，免疫检查点抑制剂（ICI）为这部分难治性患者提供了新的希望，ICI联合抗原特异性免疫治疗方法，如疫苗或过继细胞转移，可以增强靶向HPV阳性癌细胞的宿主细胞的免疫应答。此外，因为随着宫颈癌的进展，抑制性免疫微环境逐渐形成用于抵抗宿主抗肿瘤免疫，所以逆转抑制性免疫微环境以及增强效应T细胞功能很可能提高宫颈癌免疫治疗的成功率，下图详细总结了目前针对宫颈癌的免疫治疗策略（图1）。
图1. 宫颈癌中免疫治疗策略模式图
该文章对宫颈癌治疗中免疫治疗药物探索的进展和挑战作了综述，文中罗列了目前正在进行探索的宫颈癌免疫治疗研究（表1），探索方向主要包括：免疫联合抗血管生成治疗、免疫联合治疗性疫苗、双免疫检查点抑制剂联合以及免疫联合新靶点治疗等。
表1. 宫颈癌免疫治疗策略临床研究汇总
小编说：复发/转移性宫颈癌患者的治疗一直是临床难点之一，一线含铂双药化疗±抗血管生成治疗后进展的患者长时间内并无标准治疗推荐，临床以单药化疗为主，但疗效欠佳。目前免疫治疗在这部分患者中的探索如火如荼，近年来所取得的一些进展也为她们带来了新的希望。关于上表提到的包含TGFβ-Trap与PD-L1单抗的双功能融合蛋白Bintrafusp alfa （M7824），在刚刚过去的ASCO会议上报道了其用于宫颈癌≥2线治疗的结果[2]，在Ⅰ期INTR@PID 001研究（NCT02517398）及Ⅱ期Study 012研究（NCT03427411）中，共纳入了39例既往接受过系统治疗但未接受过免疫治疗的晚期宫颈癌患者，患者接受M7824单药治疗的ORR为28.2%，临床总缓解率达30.8%，mOS为13.4个月，缓解情况不受患者组织学类型或既往贝伐珠单抗治疗及放疗影响，安全性可控。该研究不限制入组患者PD-L1表达水平，且入组患者中有41%既往接受过≥3线治疗，疗效数据可谓非常亮眼。更大规模的全球多中心II期INTR@PID 017研究（CTR20201516，NCT04246489）已完成入组，国内以吴小华教授为leading PI，共7家中心参与，研究将进一步在既往接受过系统治疗的复发/转移性宫颈癌患者中探索M7824单药的治疗价值，有望为其在宫颈癌中的应用提供更多证据。
Tisotumab vedotin在既往经治的复发性或转移性宫颈癌中的疗效和安全性（innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6）：一项多中心、开放标签、单臂、II期研究[3]
复发性或转移性宫颈癌患者几乎没有有效的二线治疗，该研究旨在评价靶向组织因子的抗体偶联药物tisotumab vedotin在该患者人群中的疗效和安全性。
研究主要入组标准为：复发性或转移性宫颈癌患者，包括鳞癌、腺癌或腺鳞癌；贝伐珠单抗联合双药化疗期间或之后疾病进展；既往接受过≤2种针对复发性或转移性疾病的全身治疗方案。患者接受2.0mg/kg（最大剂量为200 mg）tisotumab vedotin静脉给药，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为独立审查委员会根据RECIST V1.1评估的确认的客观缓解率（ORR）。该研究正在进行中，招募已完成（NCT03438396）。
2018年6月12日至2019年4月11日期间入组了102例患者；101例患者接受了至少一次tisotumab vedotin给药。分析时的中位随访时间为10.0个月（IQR 6.1～13.0）。确认的ORR为24%（95%CI 16%~33%），7例（7%）完全缓解，17例（17%）部分缓解（图2）。
图2. Tisotumab vedotin单药治疗患者缓解情况
最常见的治疗相关不良事件包括脱发[101例患者中的38例（38%）]、鼻衄[30例（30%）]、恶心[27例（27%）]、结膜炎[26例（26%）]、疲乏[26例（26%）]和干眼[23例（23%）]。28例(28%)患者报告≥3级治疗相关不良事件，包括中性粒细胞减少症[3例（3%）]、疲乏[2例（2%）]、溃疡性角膜炎[2例（2%）]和周围神经病变[感觉、运动、感觉运动和周围神经病变各2例（2%）]。13例(13%)患者发生严重的治疗相关不良事件，其中最常见的包括周围感觉运动神经病变[2例（2%）]和发热[2例（2%）]。研究者认为1例感染性休克导致的死亡与治疗相关。
综上，在既往接受过治疗的复发性或转移性宫颈癌患者中，Tisotumab vedotin显示出具有临床意义且持久的抗肿瘤活性，具有可管理和可耐受的安全性特征。
小编说：Tisotumab vedotin由Seagen与Genmab A/S共同研发，基于这项研究的结果，FDA已受理其用于治疗化疗期间或化疗之后疾病进展的复发性/转移性宫颈癌的BLA申请，且授予优先审评资格。而从去年10月至今CDE也已经授予3种免疫治疗药物或药物组合用于复发性/转移性宫颈癌治疗的突破性治疗认定[4]，可见复发性/转移性宫颈癌治疗仍然存在非常大的未被满足的需求，无论是免疫新药还是抗体偶联药物都有望为这部分难治性患者带来新的更有效的治疗选择。
晚期宫颈癌的基因组分析预测PD-1抑制剂联合治疗的疗效：CLAP研究的二次分析[5]
单臂II期CLAP研究（NCT03816553）结果证实了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合VEGFR-2抑制剂阿帕替尼在晚期宫颈癌患者中的疗效。然而，尚不清楚有哪些生物标志物可预测该联合疗法的疗效，该文旨在回答这一问题。
在这项预先计划的二次分析中，通过对425个肿瘤相关基因进行靶向二代测序，对可获取活检或手术标本的患者进行基因组谱分析，评估包括所有非同义突变和肿瘤突变负荷(TMB)在内的体细胞变化对ORR、PFS和OS的预测价值。
该分析纳入了32例患者，排名靠前的改变基因包括PIK3CA（43.8%）、STK11（25%）、FBXW7（15.6%）和PTEN（15.6%）。PI3K/AKT通路是最常失调的通路之一，在68.8%的患者中发现了其基因改变。PIK3CA（PFS HR 0.33, P = 0.05; OS HR 0.23, P = 0.04）和PTEN（PFS HR 3.71e-09, P = 0.05; OS HR 3.64e-09, P = 0.08）改变与结局改善相关。与PIK3CA或PTEN单独改变相比，PI3K/AKT通路基因改变的预测作用更强（PFS HR 0.33, P = 0.03; OS HR 0.25, P = 0.02)，而ERBB3突变（PFS HR 34.9, P < 0.001; OS HR 19.8, P < 0.001）与低生存率相关。高TMB (≥5 mut/Mb)与PFS（HR 0.26，P < 0.01)和OS（HR 0.31, P = 0.05）延长相关。多变量分析显示ERBB3突变（PFS P = 0.01, OS P < 0.001）、PD-L1阳性（PFS P = 0.01, OS P = 0.05）和高TMB（PFS P = 0.01, OS P = 0.05）仍与生存期显著相关（表2）。
表2. FPS/OS单因素及多因素分析
综上，该研究发现PIK3CA、PTEN、ERBB3、PI3K/AKT通路以及TMB的基因改变可能是宫颈癌患者接受PD-1抑制剂联合治疗的新型预测生物标志物。
局晚期宫颈癌治疗
MRI引导自适应近距离放疗用于局晚期宫颈癌(EMBRACE-I)：一项多中心前瞻性队列研究[6]
在局晚期宫颈癌中使用MRI进行图像引导的自适应近距离放疗（IGABT）的概念在20年前就被提出了。EMBRACE-I研究（NCT00920920）是一项前瞻性、观察性、多中心队列研究，旨在评价放化疗和MRI引导的IGABT治疗局晚期宫颈癌患者的局部肿瘤控制率和晚期发病率。
研究前瞻性收集了来自欧洲、亚洲和北美24个中心的患者数据。主要入组标准为：年龄大于18岁；活检证实的鳞癌、腺癌或腺鳞癌；FIGO ⅠB–ⅣA期或腹主动脉旁淋巴结转移局限于L1–L2椎间隙以下的FIGO ⅣB期、适合根治性治疗的患者。
治疗包括放化疗（每周静脉注射顺铂40mg/m²，5~6个周期，每个周期1天，联合45~50 Gy外照射放疗，1.8~2Gy/f），随后进行MRI引导的IGABT，IGABT剂量根据机构实践开放选择。主要终点是可分析的所有患者的局部控制率和晚期发病率。
2008年7月30日至2015年12月29日，数据库中共登记了1416例患者，其中1341例患者的数据可用于疾病分析，1251例患者的数据可用于评估发病结局。1341例患者中有1317例(98.2%)进行了MRI引导的IGABT。中位高危临床靶体积（CTVHR）为28cm³（IQR 20~40），达到90% CTVHR的中位最小剂量（D90%）为90Gy（IQR 85~94），等效剂量为2 Gy/f。在中位随访51个月（IQR 20-64）时，总体5年局部控制率为92%（95%CI 90 ~ 93）（表3）。5年累积泌尿生殖系统3~5级不良事件的发生率为6.8%（95%CI 5.4 ~ 8.6），胃肠道事件为8.5%（95%CI 6.9 ~ 10.6），阴道事件为5.7%（95%CI 4.3 ~ 7.6），瘘管为3.2%（95%CI 2.2 ~ 4.5）。
表3. CTVHR、剂量以及根据FIGO2009分期的临床结局
EMBRACE-I研究证实放化疗和MRI引导的IGABT在局晚期宫颈癌患者中可获得有效且稳定的长期局部控制，各个器官的严重并发症发病率有限，为MRI引导的IGABT成为局晚期宫颈癌患者新的IGABT金标准提供了强有力的临床证据。
可预测IB-IIB期宫颈麟癌患者新辅助化疗缓解情况的15个基因“分类器”[7]
新辅助化疗（NACT）后再行根治性子宫切除术是局晚期宫颈癌一种有效的治疗方法，然而，约15%~34%的患者在诱导治疗后无缓解，因此亟需建立一种筛选标准以筛选出对NACT敏感的患者。为了开发这样的风险分层工具，研究者在2个中心纳入了56例ⅠB-ⅡB期宫颈癌患者，通过全外显子测序检测导致NACT无应答的特异性体细胞突变，基于这些基因进行CRISPR/Cas9文库筛选以确认它们对于耐药的生物学贡献。研究者通过广义线性回归分析结合logistic回归模型建立了一个包含15个基因的“分类器”，接下来在102例患者的独立验证队列中进行验证，分类器显示出良好的预测能力，曲线下面积为0.80（95% CI, 0.69 ~ 0.91）。此外，在验证队列中的单变量（比值比，10.8；95% CI，3.55 ~ 32.86；P = 2.8 × 10-5）和多变量分析（比值比，17.34；95% CI，4.04 ~ 74.40；P = 1.23 × 10-4）显示这15个基因分类器均与患者对NACT的反应性显著相关。因此，该分类器可以在治疗前准确预测NACT的临床反应，是指导局晚期宫颈癌患者选择合适治疗策略的一种有前景的方法。
小编说 ：对于局晚期宫颈癌患者是直接手术还是接受NACT+手术，或是进行同步放化疗（CCRT）一直存在争议，2016年J Gynecol Oncol上发表的单中心回顾性分析[8]显示NACT+手术并不优于标准CCRT，2018年JCO上发表的单中心III期RCT[9]显示CCRT组患者的5年DFS率显著优于NACT+手术组。这些研究结果将NACT的必要性推到了风口浪尖，但不可否认的是NACT仍然存在其应用价值，有效的NACT可以缩小肿瘤从而提高手术成功率，减少术中肿瘤播散从而降低复发或转移风险，反之，若NACT疗效不足则可能会影响根治性手术的时效性，从而影响患者预后。因此如何提高NACT的疗效，筛选出最适合接受该治疗的患者至关重要，本文提供了一个有希望的解决方案，有待在更大规模的研究中进行验证。
1. Ferrall L, et al. Cervical Cancer Immunotherapy: Facts and Hopes. Clin Cancer Res. 2021 Apr 22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2833. Epub ahead of print. PMID: 33888488.
2. J. Strauss, et al. Evaluation of Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in cervical cancer: data from phase I and phase II studies. 2021 ASCO, Abs, 5509.
3. Coleman RL, et al. Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):609-619. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00056-5. Epub 2021 Apr 9. PMID: 33845034.
4. http://www.cde.org.cn/
5. Huang X, et al. Genomic profiling of advanced cervical cancer to predict response to programmed death-1 inhibitor combination therapy:a secondary analysis of the CLAP trial.J Immunother Cancer.2021 May;9(5):e002223.doi:10.1136/jitc-2020-002223.PMID：34011535。
6. Pötter R, et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):538-547. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30753-1. PMID: 33794207.
7. Tian X, et al. A Fifteen-Gene Classifier to Predict Neoadjuvant Chemotherapy Responses in Patients with Stage IB to IIB Squamous Cervical Cancer.Adv Sci(Weinh)。2021 Mar 18;8(10):2001978.doi:10.1002/advs.202001978.PMID：34026427；PMCID：PMC8132153.
8. Lee J, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery has no therapeutic advantages over concurrent chemoradiotherapy in International Federation of Gynecology and Obstetrics stage IB-IIB cervical cancer. J Gynecol Oncol. 2016 Sep;27(5):e52. doi: 10.3802/jgo.2016.27.e52. Epub 2016 Jun 8. PMID: 27329200; PMCID: PMC4944019.
9. Gupta S, et al. Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Radical Surgery Versus Concomitant Chemotherapy and Radiotherapy in Patients With Stage IB2, IIA, or IIB Squamous Cervical Cancer: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2018 Jun 1;36(16):1548-1555. doi: 10.1200/JCO.2017.75.9985. Epub 2018 Feb 12. PMID: 29432076.
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