2021年6月18-20日，“第五届肺癌紫金论坛暨第四届江苏省肺癌综合诊疗新进展学习班”在南京隆重召开，本次大会邀请到国内肺癌领域知名专家，聚焦肺癌治疗最新进展，共话临床诊疗话题。大会期间，【肿瘤资讯】有幸邀请到福建省肿瘤医院黄诚教授、安徽医科大学第一附属医院顾康生教授、浙江省肿瘤医院范云教授和江苏省肿瘤医院的沈波教授，解读2021年ASCO年会中非小细胞肺癌靶向治疗领域最新研究进展。
沈波教授：众所周知，自2009年IPASS研究结果公布后，针对EGFR突变晚期NSCLC，靶向治疗的应用越来越广泛，从第一代、第二代到第三代EGFR TKI，现在第四代EGFR TKI很快也将进入临床。刚刚结束的2021年ASCO年会中，在靶向治疗领域，从晚期肺癌到早期肺癌的围手术期治疗，都有很好的数据展示。今天有幸邀请到3位国内肺癌领域的知名专家，黄诚教授、顾康生教授和范云教授，就肺癌靶向治疗领域的进展进行交流。首先有请黄诚教授，为我们梳理肺癌围手术期EGFR TKI治疗的相关研究进展。
黄诚教授：2021年ASCO年会中，天津医科大学肿瘤医院王长利教授团队报告了前瞻性Ⅱ期EVAN研究的OS结果，厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月，5年OS率分别为84.8%和51.1%。前期公布的2年DFS率，两组分别为81.4%和44.6%，中位DFS分别为42.4个月和21.0个月。无论是DFS还是OS，二组均有显著差异。
同为第一代EGFR TKI用于术后辅助治疗的前瞻性、头对头Ⅲ期ADJUVANT研究（吉非替尼对比化疗）显示，只有DFS为阳性结果，OS是阴性结果。2020年公布的ADAURA研究（奥希替尼对比安慰剂）公布的DFS亦为阳性结果，获益超过80%，HR为0.17，OS结果还未公布。另外，2021年周彩存教授报告的EVIDENCE研究显示，肺癌术后埃克替尼辅助治疗和化疗治疗的中位DFS分别是47.0个月和22.1个月，同样是阳性结果。这几项辅助治疗研究均显示DFS阳性结果，但同为第一代EGFR TKI的ADJUVANT研究和EVAN研究的OS结果却不相同，这给我们提出了需要进一步研究的问题，但至少能够明确的是，第一代EGFR TKI在肺癌辅助治疗中的疗效不逊于化疗，第三代EGFR TKI辅助治疗的DFS结果很好，OS结果仍需等待。由于上述研究均是非EGFR TKI间的头对头研究，因此需要进一步研究得出更明确的结论指导临床实践。
肺癌术前新辅助靶向治疗从第一代EGFR TKI时就有提出，但一直没有突破性进展，包括新辅助化疗也没有显著突破。2021年ASCO年会上，EMERGING（CTONG1103）研究公布了OS数据，该研究采用厄洛替尼对比化疗作为新辅助治疗，二组中位OS分别为42.2个月和36.9个月，HR为0.83，无显著差异。进一步分析显示，EGFR TKI作为新辅助治疗可能还是会产生一定的获益，但需要更精细的进一步研究明确。由于新辅助治疗研究耗时较长，需5至10年才能得出结果，因此研究设计非常重要。
沈波教授：感谢黄诚教授梳理了肺癌围手术期靶向治疗中的几项重量级研究，从黄教授分享的数据可以看出，尽管几项研究设计不同，但相对于传统化疗，无论EGFR TKI是辅助还是新辅助治疗，DFS以及OS并不逊于传统化疗，EGFR TKI术后辅助治疗的DFS优于传统术后辅助化疗，OS在数值上有改善趋势，更重要的是EGFR TKI治疗患者的生存质量更好，治疗依从性更好。目前，非鳞NSCLC和不吸烟的鳞状NSCLC均推荐基因检测，除EGFR等常见靶点外，检测中还会发现一些少见和罕见突变靶点，相关治疗药物很少。下面有请顾康生教授，为我们分享2021年ASCO大会中肺癌少见和罕见靶点的研究进展。
顾康生教授：肿瘤已经进入精准治疗时代，精准治疗的前提是将患者精准分类以指导精准治疗，目前肺癌主要是依据基因改变进行分层来指导精准治疗。大家非常熟悉肺癌常见的驱动基因改变以及相应的靶点药物，但实践中会发现很多少见突变同样影响肺癌预后，对这些少见突变的探索研究也一直在进行。2021年ASCO大会上报告了几个肺癌少见突变靶点的治疗研究进展。
第一，近年EGFR外显子20插入（EGFR ex20ins）突变NSCLC的研究比较火热，最为大家熟知的EXCLAIM研究采用TAK-788治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC。2021年ASCO年会公布的数据显示，入组患者大部分为铂类化疗治疗失败后，研究主要终点ORR达28%，中位PFS为7.3个月，中位OS达2年。TAK-788治疗发生率较高的不良反应是腹泻、皮疹和甲勾炎。
第二，ARROW研究是大家熟知的针对RET融合阳性晚期NSCLC研究，研究药物是高选择性RET抑制剂普拉替尼，该药于2021年3月在中国上市。2021年ASCO大会公布的数据显示，普拉替尼在整体人群中的ORR为65%，初治患者有效率高达79%，既往铂类化疗治疗失败者的有效率为62%，中位PFS结果也是优于传统化疗的数据。与传统化疗相较，普拉替尼给RET融合阳性晚期NSCLC患者带来更好的生存获益，尽管ARROW只是Ⅱ期研究，但普拉替尼据此在中国获批上市，现Ⅲ期研究已经启动。
第三，大家非常熟悉的MET靶点，第三代EGFR TKI治疗EGFR突变晚期NSCLC的耐药机制中，MET扩增较多见。2021年ASCO年会有两项针对MET靶点的重要研究，其中GEOMETRY mono-1研究是前瞻性国际多中心多队列Ⅱ期研究，探讨卡马替尼治疗MET 14外显子跳跃突变和MET扩增患者的疗效。共纳入160例患者，初治者有效率为65%，中位PFS达10.8个月，OS数据还不成熟。复治者有效率为40.6%，中位OS为13.6个月。这些数据显示，卡马替尼可有效的一线治疗MET 14外显子跳跃突变或MET扩增患者，期待OS数据的公布。
上述三项研究数据的公布，对于少见突变的靶向药物治疗研究起到了很好的推进作用，未来少见突变也会同常见突变一样，有更多的治疗选择，患者因此而获益。
沈波教授：顾教授对2021年ASCO大会中有关EGFR ex20ins突变、RET融合突变以及MET靶点的治疗进展作了详细介绍，实际上临床基因检测发现的少见和罕见靶点远不止这些，这些小众靶点的突变率2%左右，虽然是小众靶点，但只要给予患者正确的治疗指导，无论初治还是复治患者，都可以通过有效的靶向治疗获得更好的生存，因为传统化学治疗或新型免疫治疗对这些患者的治疗效果较差。从顾教授的介绍中我们知道，上述研究中的治疗药物已在或将在国内很快上市，这对于少见和罕见突变的肺癌患者而言，是非常好的消息。
国内拥有自主知识产权的肺癌靶向药物很多，如1年前上市的阿美替尼，其不论是一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，或二线治疗EGFR TKI耐药后伴T790M突变的患者都有很好的疗效。接下来有请范云教授，为我们介绍一下阿美替尼的研究进展。
范云教授：有关肺癌EGFR通路及治疗的研究非常多，在EGFR突变晚期肺癌的一线治疗研究方面，目前第一代、第二代、第三代EGFR TKI都是EGFR突变晚期肺癌的标准治疗选择，由于FLAURA研究的良好结果，第三代EGFR TKI奥希替尼在NCCN指南上是优先推荐。我们非常期望国产第三代EGFR TKI也能成为一线优选治疗，而阿美替尼则有望实现这一期待，因为2021年ASCO大会上，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的阿美替尼与吉非替尼一线治疗的头对头Ⅲ期随机对照研究显示，阿美替尼组的中位PFS达到19.3个月，吉非替尼组的中位PFS为9.9个月，差异非常显著。而FLAURA研究中奥希替尼的中位PFS是18.9个月。所以我个人认为，阿美替尼与奥希替尼都是非常优秀的第三代EGFR TKI。此外，阿美替尼的研究显示，其不良反应明显少于吉非替尼，充分保证了患者的生活质量。我相信，根据这项研究结果，阿美替尼很快会获批一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的适应证。
第三代EGFR TKI的耐药机制及后续治疗选择同样受到大家的关注，第三代EGFR TKI耐药机制复杂，耐药通路多变。以奥希替尼为例，除了经典EGFR通路的C797S突变外，MET通路激活也比较常见，比例可达12%～13%，此外还有其他旁路的激活，另有50%～60%患者的耐药机制尚不清晰。2021年ASCO大会上报告了2个新药，用于治疗第三代EGFR TKI耐药患者。
JNJ-6372是靶向EGFR与MET的双通路特异性抗体，此次ASCO年会上主要报告了其联合治疗队列的结果，即JNJ-6372联合第三代EGFR TKI Lazertinib治疗奥希替尼耐药但未经化疗的人群。共入组45例患者，近期疗效不错，有效率为36%，疾病控制率达64%，中位缓解持续时间为9.6个月，遗憾的是目前中位PFS只有4.9个月，需要扩大样本量进一步研究确认。该研究还对预测联合治疗疗效的生物标志物做了分析，45例患者有40例检测了血液DNA，其中有组织活检标本的患者27例，20例行免疫组化检查MET与EGFR蛋白表达情况。结果显示，奥希替尼耐药后有17例患者依赖EGFR与MET通路，与没有EGFR或MET通路活化的患者相比，这部分患者的疗效比较好。这些数据提示，NGS水平的EGFR或MET通路活化，尤其是MET通路活化作为生物标志物似可有效预测疗效，因为研究中MET扩增的4例患者中3例治疗有效。另外研究将EGFR和MET免疫组化阳性评分>400作为生物标志物预测疗效，10例达到要求的患者中9例治疗有效，提示EGFR与MET表达的免疫组化评分似也是很好的疗效预测标志物，期待后续研究进一步证实。
另一方面，抗体偶联药物HER3-DXd治疗EGFR TKI耐药肺癌的Ⅰ期研究同样引人关注，初步的有效率和PFS结果不错，该药比较突出的是对人群选择并不严格，不同耐药机制、不同HER3表达程度的患者治疗都有疗效。
总之，2021年ASCO大会中关于EGFR通路治疗进展的研究告诉我们，以阿美替尼、奥希替尼为代表的第三代EGFR TKI的临床应用会越来越多，同时也会有更多第三代EGFR TKI以及第三代药物与其他药物联合治疗的研究。对于第三代EGFR TKI耐药的患者，推荐基因检测，以指导新药有针对性的治疗。
沈波教授：非常感谢范云教授深入浅出的介绍，使我对国产药物更有信心，相信阿美替尼会给患者带来很好的生存获益与生活质量的保证。对于第三代EGFR TKI耐药患者，JNJ-6372和HER3-DXd均有望克服耐药，进一步延长患者生存时间。总之，这些研究给了我们信心，也为未来的治疗研究开拓了思路。
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