CDK4/6抑制剂显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的生存，成为国内外指南一致推荐的优选治疗。然而，CDK4/6抑制剂对于不同基因突变特征患者的疗效，以及用于内脏危象患者的疗效和安全性还不可知。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了PALOMA-3研究的6年随访结果和基因突变对疗效的影响，以及CDK4/6抑制剂治疗内脏危象患者的真实世界研究，为CDK4/6抑制剂的临床使用增添更多证据。
PALOMA-3研究中，肿瘤突变特征与OS获益的相关性（摘要号：1000）
在2021 ASCO大会的晚期乳腺癌口头报告专场中，公布了PALOMA-3随访超过6年的OS数据更新，同时对肿瘤突变特征与OS获益的相关性进行了分析。PALOMA-3研究是哌柏西利（PAL）+氟维司群（FUL）对比安慰剂（PBO）+氟维司群（FUL）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的随机双盲3期研究。中位随访44.8个月时，两组的中位总生存期（OS）分别是34.9个月 vs 28.0个月（HR = 0.814），而在本次公布的中位随访时间超过6年后，PAL+FUL的生存获益持续，两组的OS分别为34.8个月和28个月，HR达到0.81，P=0.0221，死亡风险降低19%。PAL+FUL组和PBO+FUL组的5年OS率分别是23.3%和16.8%。同时，研究还针对PALOMA-3研究中患者的ESR1、PIK3CA、TP53等基因突变情况进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）分析，治疗开始前和治疗结束后分别有331例和195例患者的基因突变信息可用。
图1. 中位随访73.3个月，PALOMA-3研究的OS分析
结果显示，ESR1突变是预后的相关因素，ESR1突变将导致HR+/HER2-晚期乳腺癌的整体预后变差，而ESR1常见的突变位点包括D538G、Y537S、E380Q和Y537N。PALOMA-3研究基因突变分析结果证实，ESR1的突变状态并不影响使用哌柏西利的OS获益，同时在ESR1突变的患者中，相对于FUL单药治疗，PAL+FUL联合方案可改善患者的OS（27.7 vs 20.2个月，HR=0.59）。
图2. ERS1突变或野生型患者，治疗后的中位OS
PIK3CA突变也可作为预后相关因素之一，但与HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后关联程度不高，而且PIK3CA突变也并不影响患者使用哌柏西利的OS获益。
图3. PIK3CA突变或野生型患者，治疗后的中位OS
TP53突变更常见于既往经过化疗的转移性乳腺癌，TP53突变同样意味着HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后更差，但TP53突变也不会影响患者使用哌柏西利的OS获益。
图4. TP53突变或野生型患者，治疗后的中位OS
真实世界研究数据：CDK4/6i用于内脏危象的HR+晚期乳腺癌的疗效（摘要号：1047）
背景
CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗显著改善了无内脏危象的内分泌敏感或耐药HR+转移性乳腺癌患者的总生存期(OS)，但相关研究均将伴有内脏危象的患者剔除在临床研究之外。本项回顾性分析旨在真实世界中探索CDK4/6i对于伴有内脏危象的HR+/HER2-转移性乳腺癌 (MBC) 患者中的临床疗效。
方法
本研究使用TriNetX平台分析了约6400万患者的数据，最终纳入了5966例在2015年至2020年间诊断为HR+/HER2-MBC患者，OS采用Kaplan Meier方法计算，所有生存进行倾向评分匹配分析。研究中，内脏危象定义为肝转移伴肝功能不全、淋巴管炎伴呼吸困难或存在全血细胞减少。
在5996例HR+/HER2- MBC患者中，共有906例（15%）患者接受了CDK4/6i治疗。在接受/未接受CDK4/6i治疗的患者中，OS存在显著差异（P= 0.0002）。CDK4/6i治疗组在OS方面明显优于未接受治疗组，两组患者的中位OS分别为59.6个月和46.2个月，2年OS分别为71.6%和61.4%。在接受CDK4/6i或其他治疗方案作为一线治疗的患者中，OS同样存在显著差异（HR=0.7，95%CI 0.57 ~0.86，P<0.0001），中位OS分别为59.6个月和41.5个月。
图5. 所有患者中，接受/未接受CDK4/6i治疗组的OS
图6. 所有患者中，CDK4/6i作为一线治疗后与后线治疗的OS
在336例确诊时合并内脏危象的HR+/HER2- MBC患者中，61例（18%）患者接受CDK4/6i作为一线治疗。诊断时合并内脏危象和未合并内脏危象的MBC患者接受治疗后的中位OS分别为8.1个月和210个月。
图.伴有/未伴有内脏危象的患者的OS
在接受和未接受CDK4/6i治疗的内脏危象患者中，接受CDK4/6i初始治疗后任何时间段内两组患者的OS均存在显著差异（P=0.01），2年OS率分别为26.1%和8.1%，中位OS分别为11个月和6个月。
图.接受/未接受CDK4/6i治疗的内脏危象患者，两组的OS
结论
与化疗相比，初诊时合并内脏危象的的患者接受CDK4/6i治疗可以给患者带来5个月左右的OS获益，希望在未来的临床试验中进一步探索CDK4/6i在内脏危象患者中的临床应用。
专家点评
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。
CDK4/6抑制剂等新型靶向药物的出现彻底改变了临床实践。PALOMA等系列研究显示哌柏西利等CDK4/6抑制剂显著改善HR+/HER2-ABC患者的生存和预后，因此国内外权威指南一致推荐HR+ABC患者优选CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。2021年ASCO报道了PALOMA-3研究随访超过6年的OS数据更新，同时对肿瘤突变特征与OS获益的相关性进行了分析。结果显示，中位随访73.3个月后，哌柏西利+氟维司群和安慰剂+氟维司群的中位OS分别是34.8个月和28.0个月，死亡风险降低19%，5年OS率分别是23.3% vs 16.8%，哌柏西利的生存改善优势继续保持。其中，突变特征分析发现，预后不良相关突变如ESR1、PIK3CA和TP53等对哌柏西利OS获益均无影响，结果证实了哌柏西利对基因型不加选择的良好疗效，而ER+仍是目前临床上最主要使用CDK4/6抑制剂的指标。所有3个CDK4/6抑制剂均在单个3期临床试验中见到了OS的获益，提示应成为这个亚型乳腺癌患者的标准治疗。
尽管目前CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的地位已经得到广泛认可，但对于伴有内脏危象的患者，CDK4/6抑制剂的临床应用仍在探索。既往临床实践中，存在内脏危象时需要快速降低肿瘤负荷，公认的首选治疗为化疗。然而CDK4/6抑制剂的良好疗效和安全性在悄然改变这一临床实践。在Young-PEARL研究显示，对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，哌柏西利联合内分泌治疗相比化疗同样可显著延长PFS。今年ASCO公布的真实世界研究同样发现，接受CDK4/6抑制剂初始治疗的内脏危象患者具有OS的显著获益，CDK4/6抑制剂和化疗的2年OS率分别为26.1%和8.1%，中位OS分别为11个月和6个月，CDK4/6抑制剂带来5个月的OS获益，再次证明CDK4/6抑制剂有望成为内脏危象患者的优选治疗。
CDK4/6抑制剂整体安全性优于化疗，这为这群患者提供了一个更加安全的选择。内脏危象的书上定义为由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常，包括广泛侵袭淋巴血管系统，弥漫性肝转移、脑膜转移、骨髓转移、肺癌性淋巴管炎等情况。但是这个定义在具体临床工作中很难操作，仍然需要广泛的探索。需要特别强调的是，需要与肿瘤终末期患者仔细鉴别。最后，期待后续前瞻性临床研究中纳入此类患者，进一步明确CDK4/6抑制剂在内脏危象HR+/HER2-ABC患者中的临床价值。
Massimo C, Hope SR, Seock-Ah I, et al. with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3. 2021 ASCO abs 1000.
Shaheenah S. Dawood, Kaylen Brzozowski; Mediclinic City Hospital, Dubai, United Arab Emirates; TRINETX, Cambridge, MA. Efficacy of CDK4/6i in the visceral crisis setting: Result from a real-world database. 2021 ASCO, abs 1047.
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