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【医诺学院】斯璐教授：如何解决双靶药物发热，COMBI-APlus研究来支招

2021年06月24日

作者：斯璐北京大学肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案进入中国后，获批用于BRAF^V600突变的黑色素瘤术后辅助或不可切除晚期黑色素瘤患者，随后中国人群研究数据在2020年ESMO大会上报道，其中一线治疗患者ORR高达86.7%，PFS达11.2个月，OS长达24个月，肯定了双靶对于中国黑色素瘤患者的疗效^[1]。

随着药物进入临床使用，双靶治疗安全性管理引发临床医生关注，尤其是双靶的发热管理是关注的重点之一。2021年ASCO年会公布了COMBI-APlus辅助靶向治疗研究的最新数据，提出了新的发热管理流程，相比COMBI-AD辅助靶向治疗研究的发热历史数据，降低严重发热的发生率、因发热导致的住院和停药^[2]，为临床管理提供了更多参考。

斯璐

主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院主任医师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员《肿瘤学杂志》青年编委副主编《Clinical Cancer Research》审稿专家
主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，总影响因子近200分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。

研究背景

基于对达拉非尼联合曲美替尼治疗的临床研究（包括黑色素瘤COMBI-d/v研究，COMBI-AD研究及肺癌注册研究）以及上市后安全性监测数据库中的患者发热数据进行分析，中位发热发生时间第27天，29%的患者经历3次及以上发热^[3]。仍需要探索更为有效的发热管理策略。

研究方法

COMBI-APlus研究是一项关于达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗开放标签的IIIb期研究，目的评估更优的发热管理策略，入组552例BRAF V600E/K突变术后Ⅲ期黑色素瘤患者，接受1年口服达拉非尼（150mg，BID每日两次）联合曲美替尼（2mg，QD每日1次）的治疗，患者将从治疗第1天接受发热管理流程，药物剂量调整或暂停以管理与治疗相关的不良反应。研究分为治疗期和随访期两个阶段，在治疗期，患者接受12个月的双靶治疗，在随访期，患者从首次给药日期开始随访24个月，以确定复发，并从研究结束时开始随访，以确定总生存率。本研究的主要目的是相比COMBI-AD辅助治疗研究发热历史数据，新的发热管理流程是否能降低综合发热率（包括3到4级发热、发热所致住院或永久性停药比率）。具体研究设计见图1。

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图1. COMBI-APlus研究设计

研究结果

COMBI-APlus研究达到了其主要终点，即与COMBI-AD的历史数据（20%）相比，COMBI-APlus综合发热率显著改善仅有8.0%（95%CI，5.9%~10.6%），3/4级发热率为3.8%，发热导致住院率为4.3%，发热导致永久停药率为2.4%（见图2）。

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图2. COMBI-APlus综合发热率

从疗效角度来看，COMBI-APlus的 12个月时RFS率是91.8%，这与COMBI-AD的12个月RFS率（88%）相比是类似的，所以新的发热管理流程不会影响疗效。

新的发热管理流程

对患者进行有关发热（≥38°C）及其相关综合征（寒战、盗汗或流感样症状）的教育，以确保及时识别和报告。

对于首次出现的发热（≥38°C），达布非尼和曲美替尼立即同停双药，退热（<38°C）至少24小时后以相同剂量重启双药，对于反复出现的发热。如果不能通过中断或预防性类固醇治疗，则按照表1调整剂量：达拉非尼起始剂量为150mg BID, 梯度调整剂量分别为100mg BID、75mg BID、50mg BID，曲美替尼起始剂量为2mg QD, 梯度调整剂量分别为1.5mg QD、1.0mg QD。

表1. 达拉非尼联合曲美替尼梯度调整剂量表

表1.png

不允许达布拉非尼剂量低于50mg BID及曲美替尼剂量低于1.0mg QD

推荐立即给予非甾体抗炎药（NSAID）、扑热息痛或安乃近进行退热治疗。

推荐口服皮质类固醇（即强的松10毫克/天）至少5天或按照临床指示。

没有脱水迹象的受试者应鼓励口服补水。对于伴有脱水/低血压的发热患者，建议静脉补水。

总结

COMBI-APlus研究中新的发热管理策略，能够有效降低综合发热率（3到4级发热、发热所致住院或永久性停药）。目前达拉非尼联合曲美替尼是国内首个且唯一进入国家医保目录的黑色素瘤辅助治疗药物，写入《2020年CSCO黑色素瘤诊治指南》皮肤黑色素瘤辅助治疗I级推荐，期待双靶治疗为中国BRAF突变患者带来更多获益。

参考文献

[1] Lili Mao, et al. 2020 ESMO. 1109P.

[2] Caroline Robert, et al. 2019 ESMO.1337P.

[3] Victoria Atkinson, et al. 2021 ASCO. P9525.

斯璐写于2021.6.24，北京

责任编辑：Marie
排版编辑：Lillian