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结直肠癌与微卫星不稳定的十个临床问题

2021年06月23日

来源：刘之说

过去的一年遇到几个微卫星不稳定的肠癌，共同的特点是局部T分期在T3-T4，N分期都是N0，这些患者术后的治疗目前还存在一定争议，比如我们看CSCO指南

T3N0M0 dMMR的患者考虑观察。

T4N0M0，不管是dMMR 还是pMMR，都要做联合化疗（dMMR患者不能从单药氟尿嘧啶方案化疗获益）

那么针对dMMR结直肠癌患者，目前存在哪些临床问题呢？我们一同学习一下这篇文献，原文较长，我们总结提炼要点内容

1.哪些结直肠癌需要进行微卫星不稳定／错配修复检测？

答：所有结直肠癌患者均应进行 MSI/MMR检测。

2.如何选择微卫星不稳定／错配修复的检测方法？

答：在临床工作中，通常首选免疫组化或PCR检测。

如果某些患者IHC或PCR检测提示为pMMR/MSS ，但具有发病年龄早（＜ 50岁）、肿瘤家族史、右半黏液腺／印戒细胞癌、对常规化疗原发耐药等特殊情况，可考虑行NGS复核其微卫星状态，避免漏诊

3.同一肿瘤存在微卫星不稳定／错配修复的异质性吗？

答：总体而言，原发灶与转移灶的MSI—致性较高，通常对一处进行微卫星状态评估即可。但对于经长时间治疗后复发转移或经过多线多疗程治疗后的患者，如果情况允许，也可考虑再次活检进行微卫星状态检测

4. 液体活检可以在微卫星不稳定／错配修复检测中运用吗？

答：在肿瘤负荷大， ctDNA含量较高，而组织标本取材困难时，液体活检检测可能能成为一种替代的方法

5.高危II期微卫星高度不稳定/错配修复蛋白缺失结直肠癌是否应该行辅助化疗?

答：II期 CRC患者中， MSI-H/dMMR发生率约为 15％，是明确的独立良好预后指标；氟尿嘧啶单药在II 期MSI-H/dMMR CRC 患者辅助化疗不能获益。无高危因素II期MSI-H/dMMR 患者建议观察，但对于高危II 期CRC辅助化疗，MSI-H/dMMR的预测作用仍存在争议。

总的来说，在免疫辅助治疗时代来临前，根据现有证据强烈推荐对高危 II期MSI-H/dMMR CRC患者进行个体化的治疗决策。对于老年、体质偏弱或担心化疗相关不良反应的患者，可以选择定期观察随访；而对于包含多个高危因素、相对年轻且治疗积极的患者，在充分沟通获益和风险后，我们倾向考虑行３个月联合方案辅助化疗

6.微卫星不稳定/错配修复状态对III期结直肠癌有预后和治疗指导作用吗？

答：III 期CRC中， MSI-H/dMMR约占 10％，这一分期患者微卫星状态的预后和预测作用均存在争议。部分研究认为III 期CRC患者MSI-H/dMMR仍是预后良好的因素，也有数据显示MMR状态在 III期结肠癌中与预后无关

7.微卫星高度不稳定／错配修复蛋白缺失结直肠癌是否应该行新辅助免疫治疗？

答：对于新辅助治疗领域， FOXTROT研究对结肠癌患者进行６周FOLFOX方案土帕尼单抗新辅助化疗，术后病理显示dMMR患者肿瘤退缩反应明显差于ｐMMR患者（ p<0.001），因此不推荐常规行新辅助化疗，但肿瘤最大程度退缩时间、最佳化疗周期以及对dMMR最合适的化疗药物仍需进一步探索。此外， NICHE研究使用纳武利尤单抗（ 3mg/kg，第1天，第 15 天）联合小剂量ipilimumab（1mg/kg ）作为新辅助治疗方案治疗I~III期结肠癌，初步结果显示患者在治疗后6 周内接受手术，其中 dMMR患者（７例）全部达到病理重大缓解（术后病理检查残留的活性癌细胞 <10％）， 57％（ 4/7）达到病理完全缓解，余下患者（ 3/7）残留癌细胞比例均 <2％。该项研究结果为新辅助免疫治疗提供了证据，但是否能转化为生存获益还需等待下一步的研究数据。同时，免疫治疗的不良反应是必须考虑的因素，虽然免疫治疗单药３级以上不良反应发生率 <3％，致死性不良反应发生率也较低（ 0.3%-1.3%），但双免疫治疗时不良反应明显增加。考虑到可切除MSI-H/dMMR CRC患者整体预后较好，是否还需行新辅助免疫治疗一定要慎重评估。因此，推荐在多学科指导下，对局部分期晚（如Ｔ4b ）、肿瘤负荷大且需要联合脏器切除或者中位直肠癌涉及保肛或环周切缘阳性问题的 MSI-H/dMMR CRC患者，可以考虑尝试新辅助免疫单药治疗甚至联合免疫治疗

8.微卫星不稳定／错配修复状态对 IV期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗?

答：目前帕博利珠单抗一线治疗dMMR IV期结直肠癌适应症已经获批

9.检测不同错配修复基因的胚系突变对林奇综合征携带者有哪些作用？

答：林奇综合征是与遗传相关的一类疾病，以易患包括结肠癌、子宫内膜癌、胃癌等多种肿瘤疾病和发病时间早为特点。林奇综合征是CRC致病机制之一，占全部CRC 的2%-4% 。在林奇综合征的致病基因中， MLH1占42％， MSH2约占33％， MSH6占 18％， PMS2约占 7.5 ％。

林奇综合征患者结肠癌切除术后10年内再次出现CRC的概率为 16-19％；接受全结肠癌切除术患者较部分切除术患者生存期延长，但年龄越大获益越小。因此，对年轻、MLH1/MSH2胚系突变患者建议积极行全结肠切除。

胚系突变是否需要行预防性切除目前还存在争议。此外，CRC患者肠外肿瘤发生风险也明显升高，以子宫内膜癌最为常见，其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等；其中卵巢癌由MSH6突变导致的概率高达 71％， MLH1和MSH2突变导致的发生率为54％，PMS2突变导致的概率为15% ，因此建议已生育或40岁以上女性行预防性子宫附件切除术

林奇综合征的筛查意义更在于对其近亲家属患病的及早预防、及早发现

10.微卫星高度不稳定／BRAF V600E突变结直肠癌的治疗如何选择？

答：BRAF V600E突变在CRC中的发生率为5%-10%

BRAF V600E突变CRC肿瘤有较高水平的CD8+肿瘤淋巴细胞浸润，预示着BRAF V600E突变型患者更可能从免疫治疗中获益。比如KEYNOTE-164研究中，K药在MSI-H/dMMR CRC的亚组分析中显示：BRAF V600E突变组患者总缓解率达55%（5/9）

参考文献

张琪,李健,沈琳,王晰程.结直肠癌与微卫星不稳定的十个临床问题[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2020,6(03):75-84.

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排版编辑：肿瘤资讯-亚楠