EGFR-TKI引领着晚期到早期非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的风向，多项研究结果证实EGFR-TKI可以为不同疾病阶段的EGFR突变NSCLC带来更优获益。随着精准治疗不断前行，更精准化和个体化的治疗成为临床医生和患者共同关注的临床问题。
在2024 CACA整合肺癌大会期间，【肿瘤资讯】特邀杨帆教授、杨农教授、闫小龙教授围绕EGFR突变早期NSCLC辅助治疗现状、进展及方向，展开深度讨论。
北京大学人民医院副院长
美国胸心血管外科学会AATS 会员
中国研究型医院学会胸外科分会 主委
中国抗癌协会CACA 个案管理专业委员会 主委
中国抗癌协会CACA 纵隔肿瘤整合康复专业委员会 副主委
中国抗癌协会CACA 肺癌专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会CSCO老年肿瘤委员会 常委
中国临床肿瘤学会CSCO肿瘤标记物委员会 常委
中国医疗保健国际交流促进会免疫治疗学分会 副主委
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会 常委
Lung Cancer 副主编
Frontiers in Oncology副主编
湖南省第二人民医院副院长 主任医师 博导
海南热带肿瘤研究所、海南省肿瘤医院、海南成美医院 长聘专家
第六届 国之名医·优秀风范
2017-2023七届全国“年度好大夫”
国家科技重大专项首席专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员
中国医师协会肿瘤学分会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员
湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会主任委员
肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
唐都医院胸外科主任胸外科主任
陕西省特支计划科技创新领军人才，陕西省保健专家
陕西省胸外科专业医疗质量控制中心 主任委员
中国医师协会胸外科医师分会 委员
陕西省医师协会胸外科医师分会 副会长
中国医师协会胸外科分会创伤外科学组 副组长
中国医师协会整合医学分会胸外科专业委员会 常委
中国医师协会医学机器人分会 委员
中国医师协会胸外科分会机器人学组 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
Translational Lung Cancer Research 编委
陕西省卫生健康科研创新平台负责人
成果：首创“双微孔” 的三孔肺叶、肺段切除术，推广应用于20余家单位；中国医师协会胸腔镜精英赛一等奖；负责国家自然科学基金项目3项；第一或通讯作者在JAMA ONCO、MMR、IJS、JPR等发表SCI论文60余篇；获得发明专利6项；主编著作4部；获得陕西省科学技术一等奖3项
不断向前推进，
期待精准医疗为患者带来更多获益
Q1：手术治疗是早期可切除NSCLC的治愈手段。近些年来，在EGFR突变早期NSCLC的精准化治疗、AI新技术等前沿领域，有哪些研究进展值得我们关注，有望助力早期患者的手术治疗？
杨帆教授：近年来临床研究的发展使得EGFR突变早期可切除NSCLC真正进入了精准化治疗时代。EGFR突变NSCLC的术后治疗发生了翻天覆地的改变，术后精准治疗成为国际公认的辅助治疗模式。巨大变革的背后蕴含着研究者、科学家多年来不懈的努力。例如在人工智能方面，目前已有越来越精准化微创手术的探索，以及其他技术的发展，例如围术期液体活检检测微小残留病灶。但目前为止，我们只能说看到了希望和可能性，但在相关领域仍然没有产出能够真正改变临床实践的成果。我们期待着所有技术向前推进，使得未来肺癌的治疗更精准，使更多患者得以治愈。
术后辅助靶向治疗成为新标准，
优化治疗是未来方向
Q2：EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌的术后标准治疗方案。多项研究共同证实了术后辅助治疗的疗效和获益。请从研究设计、研究结果等方面谈谈相关临床研究的结果，以及这些结果带来了哪些启示？是否需要更长的疗程？
闫小龙教授：在EGFR经典突变早期肺癌领域，早在2002年我们即开展辅助治疗相关研究，当时辅助化疗都还没有纳入指南。不同于免疫治疗，EGFR突变NSCLC围术期靶向治疗的探索比较坎坷。令人鼓舞的是，研究证实了中国患者经过EGFR突变的筛选能获得更好的疗效；随后早期NSCLC术后辅助治疗相关研究纷纷出现。
中国研究者开展的诸多II期或III期临床研究，主要针对第一代EGFR-TKI。大部分研究取得了DFS阳性结果，但可惜的是OS结果多为阴性；虽然EVAN研究OS结果为阳性，但仅为II期研究。大部分研究结果没有真正改变国际共识。
早期开展的辅助治疗领域BR19和RADIANT研究结果为阴性，失败原因主要是未筛选人群、采用EGFR IHC/FISH阳性（EGFR过表达）筛选人群。后续的相关研究进一步明确了精准辅助治疗的重要性。
EVIDENCE研究是一项III期随机对照研究 [5]，纳入322例根治性手术后的II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者，评估了埃克替尼或含铂双药辅助化疗的疗效和安全性，主要研究终点为DFS。结果显示，埃克替尼辅助治疗达到DFS主要终点（46.9个月vs. 22.1个月，P＜0.0001），并将3年DFS率提高了31.4%。基于此，埃克替尼成为首个在国内获批辅助治疗适应症的第一代EGFR-TKI，但该研究未报告最终OS结果。
ADAURA研究是一项全球、多中心、III期随机对照研究，旨在评估奥希替尼对比安慰剂用于完全切除IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变（ex19del/L858R）NSCLC的疗效。既往已有多项直接对比辅助化疗的临床研究以失败告终。ADAURA研究采用了全新的试验设计，对照组为安慰剂。首次公布数据时，在II-IIIA期患者还是IB-IIIA期总人群中，奥希替尼辅助治疗明显改善DFS，DFS HR分别为0.17、0.20[2]。
ADAURA研究在多次学术会议上更新了主要终点、次要终点、探索终点结果。其中我们最关心研究的OS结果，在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼组的5年OS率达到88%（vs 安慰剂组78%），死亡风险下降51%（HR=0.49）。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组的5年OS率为85%（ vs 安慰剂组73%，HR=0.49）[3]。ADAURA研究改变了IB-IIIA期NSCLC的术后辅助临床实践。
杨帆教授：辅助靶向治疗的未来方向是进一步的优化。ADAURA研究是辅助靶向治疗的标杆，但并不能回答所有的临床问题。在EGFR突变早期NSCLC中，ADAURA也不是最终的治疗模式，未来还有更多问题需要探索：
① 去化疗：细胞毒化疗具有高毒低效的特点，既往研究中有80%以上的患者出现3级不良反应，5年OS率仅约提高5%。未来是否可以免去高毒低效的辅助化疗，而仅使用高效低毒的口服靶向药物，仍是未来需要回答的问题。
② 治疗时长：既往第一代EGFR-TKI的EVIDENCE研究为埃克替尼辅助治疗2年，ADAURA研究为3年奥希替尼辅助治疗。目前认为，更长时间的治疗也许能够发挥更好的肿瘤抑制作用。例如在胃肠道间质瘤中，更长时间的辅助伊马替尼可延长患者总生存期。这一点也延续到了肺癌辅助靶向治疗领域，更长治疗时间是否能延长患者生存正在探索之中，同时更长时间的治疗可能会带来过度治疗和卫生经济学等问题，也需要进一步解答。
MRD指导的治疗革新，还需突破瓶颈
Q3：精准化、个体化治疗是目前是早期NSCLC的热点方向。请您结合目前MRD检测的相关指导或预测作用，谈谈目前MRD在可切除早期NSCLC中的作用和探索及值得关注的研究方向有哪些？
闫小龙教授：我们希望通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测MRD产生三个层面的意义：一是，判断各个疾病阶段的预后；二是，根据术后MRD阳性结果进行提高强度的适应症治疗；三是，当ctDNA检测发现MRD从阴性转为阳性时，是否需要提前介入治疗。
从目前证据来看，第一方面的意义值得肯定，第三方面仍需要更多研究的证实。第二方面是临床的主要关注点：术后辅助治疗的升阶或降阶。我在临床实践中会根据情况进行升阶治疗，例如在化疗期间，提前给予EGFR-TKI。这种治疗前移的概念，也被认为是一种升阶方案。目前我对MRD阴性患者的降阶治疗保持较谨慎的态度，关键在于阴性预测值还没有达到预期。
杨帆教授：我们对MRD有非常多的期许，希望它能够带来治疗领域革命性的变化，但目前为止，仍有一些技术瓶颈需要克服。主要原因在于ctDNA代谢很快（约半小时），且丰度低。同时在血液游离DNA中，ctDNA占比很低，主要游离DNA的来源是克隆性造血血细胞的破坏，此时我们在血液中寻找ctDNA，类似于大海捞针（finding a needle in a haystack）。因此，如何去鉴别和判定某突变是否来源于肿瘤都需要成熟的生物学、基因学手段。总体而言，技术在不断发展，但如前面提及的阴性预测值仍不令人满意，我们还在不断努力和探索中，希望通过多次检测和技术优化，突破瓶颈，使得MRD能够早日为患者服务。
EGFR突变可切除NSCLC手术后的复发及管理，值得深究
Q4：在精准治疗时代，EGFR-TKI已经成为早期EGFR突变NSCLC手术的新选择。这类患者接受辅助靶向后有哪些复发模式？目前临床中如何管理这类患者？
杨农教授：
EGFR突变NSCLC可能具有更高的复发及脑转移风险：约有50%~60%的可切除NSCLC可能在完成治疗后的5年内复发。既往研究显示，相比EGFR野生型，EGFR突变NSCLC有更高的复发风险（97% vs 68%，P=0.007）。在一项纳入831例可切除IB-IIIA期NSCLC的回顾性研究中，33%的患者出现疾病复发，最常见的转移部位依次为脑（41%）、肺（33%）、骨（24%）和肝（13%）；脑转移是可切除早期NSCLC最常见的转移部位。
EGFR突变NSCLC术后复发的管理：完成3年第三代EGFR-TKI辅助治疗停药后，复发患者的管理是临床医生非常关注的问题，目前无有效、标准的治疗策略。现有数据表明，此类患者耐药的生物学机制因复发时间不同而有差异，是否与晚期NSCLC耐药机制类似尚不得知，目前无前瞻性研究数据支持。针对以上两种疾病复发情况，指南均建议再次活检以明确耐药机制。虽然目前ADAURA研究没有类似的分析，但其实这是非常值得探索的方向。
[1]9005-CTONG1104: Adjuvant gefitinib versus chemotherapy for resected N1-N2 NSCLC with EGFR mutation—Final overall survival analysis of the randomized phase III trial 1 analysis of the randomized phase III trial.2020 ASCO
[2] Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32955177.
[3] Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. ADAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147. doi: 10.1056/NEJMoa2304594. Epub 2023 Jun 4. PMID: 37272535.
[5] He J，et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer （EVIDENCE）: A randomized, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2021, 9(9):1021-1029.
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