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以精准之名，许时光静美

2021年06月07日

来源：四川大学华西医院生物治疗科

肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤，2020年约有1,796,144例患者死于肺癌。在我们中国，肺癌发病率、死亡率都位居第一，远超其他类型癌种。并且大部分肺癌患者（约75%）在就诊时已属晚期，对于标准治疗方案失败的晚期肺癌患者，可用治疗手段有限，仍需我们在治疗方面有所突破。

丁振宇

四川大学华西医院肿瘤中心生物治疗科教授，博士生导师
西南肿瘤协作组CSWOG肺癌专委会委员
中国生物医药技术协会临床研究专委会委员
北京市癌症协会食管癌专委会委员
北京市癌症协会食管癌专委会青委会副主委
西部精神病协会胸部肿瘤多学科综合治疗青年医师专委会主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
四川省抗癌协会抗癌药物专委会委员
四川省抗癌协会靶向治疗专委会委员
四川肿瘤学会肺癌专委会常委
四川省国际医学交流促进会生物免疫治疗分会常委
四川省国际医学交流促进会肿瘤MDT治疗分会常委
四川省国际医学交流促进会食管疾病分会常委
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会早期临床试验研究协作组常委

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2020年全球癌症数据示意图

图片来自https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/

肿瘤免疫治疗被认为是近年来肿瘤治疗领域最成功的方法之一。不同于传统的化疗、放疗等方式，免疫治疗的本质是通过激活机体的免疫系统或解除机体的免疫抑制，达到治疗肿瘤的目的。核心步骤需要T细胞对肿瘤抗原进行识别，因此如何让T细胞精准的识别肿瘤抗原就显得至关重要。

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T细胞识别肿瘤抗原杀伤肿瘤细胞示意图

图片来自文献：Waldman AD, Fritz JM, Lenardo MJ. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol. 2020;20(11):651-668.

肿瘤细胞在发生发展过程中存在着大量的基因突变，一些突变发生在基因的编码区内，使所编码的蛋白质序列也发生改变，氨基酸序列的改变就有可能使原本没有免疫原性的细胞蛋白被机体免疫系统所识别，成为新抗原(Neoantigen)。因此，肿瘤新抗原具有肿瘤特异性，不形成免疫耐受的特点。但是在自然状态下T细胞可识别的新抗原有限，并不能启动有效的抗肿瘤免疫。设计靶向肿瘤新抗原的免疫治疗，就好比是“有的放矢”，能够精准、高效地杀灭肿瘤细胞同时而不影响机体正常组织。

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肿瘤新抗原示意图

图片来自文章：https://blog.csdn.net/weixin_43569478/article/details/108079573

树突状细胞（Dendritic cells，DCs）作为专职的抗原呈递细胞，在肿瘤免疫中，其主要功能是摄取肿瘤抗原并将其呈递给T 淋巴细胞，然后启动细胞免疫，激活T细胞反应并促进其增殖，从而引发强大的抗肿瘤免疫反应。但是肿瘤患者因为各种原因免疫系统可能受到抑制，从而导致DCs无法有效加工、摄取或递呈抗原。将患者DCs在体外进行培养、刺激可提高DCs的功能。另外，直接将肿瘤抗原负载到DCs 可有效提高DCs对抗原的递呈效率，产生更强的抗肿瘤免疫反应，是个体化疫苗研究的一个重要方向。

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DC疫苗免疫示意图

图片来自文献：Wculek SK, Cueto FJ, Mujal AM, et al. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2020; 20(1): 7-24.

基于上述理论，我们开展了一项I期临床研究。我们纳入标准治疗方案失败的晚期肺癌患者，获取患者的肿瘤组织和血液标本，通过高通量测序及生物信息学技术，筛选出肿瘤细胞突变产生的新抗原，并根据预测的新抗原信息，合成新抗原肽。然后将新抗原肽负载到体外培养的DCs上制备成负载新抗原的DC疫苗（以下简称Neo-DCVac），通过将Neo-DCVac在腋窝、腹股沟淋巴结引流丰富区域皮下注射，以期提高DCs对肿瘤新抗原的递呈效率，从而启动T细胞对肿瘤新抗原的识别，进而杀伤肿瘤。

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临床研究方案示意图

作为一种新的治疗方式，安全性是需要首先关注的。在我们的研究中，12例患者注射疫苗后均出现1级注射部位反应，表现为注射部位轻度疼痛，其中1例患者还出现了1级中性粒细胞减少，另外1例患者出现了2级皮疹，除此之外没有其他不良反应发生（见下表所示），并且停止疫苗免疫后上述不良反应逐渐消失。上述结果表明Neo-DCVac在晚期肺癌治疗中安全性良好。

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在疗效方面，Neo-DCVac也显示出了一定的抗肿瘤效果。免疫一个疗程后，这12例标准治疗方案失败的晚期肺癌患者中有3例（25％）患者获得部分缓解（Partial response，PR），6例（50％）患者疗效评价为（Stable disease，SD），6例（50％）患者出现了靶病灶缩小，9例（75％）患者实现了疾病控制，3例患者（25％）出现了疾病进展（Progressive disease，PD）（见下图所示）。12例患者中位无疾病进展生存期（Progression free survival, PFS）为5.5个月，中位总生存期（Overall survival, OS）为7.9个月。

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Neo-DCVac免疫一个疗程后疗效评价结果

我们来重点看一下接受疫苗治疗后疾病控制超过6个月的6例患者。1号患者是一例晚期肺腺癌患者，三线治疗失败后，接受了个体化的Neo-DCVac治疗，获得了7.6个月的PR，最终他死于白血病而非肺癌。7号患者是一名患有EGFR外显子21突变（L858R）的肺腺癌患者，患者具有广泛的脑转移，二线TKI治疗失败后，接受Neo-DCVac疫苗免疫后，她的病情控制了14.2个月。15号患者是一名广泛期SCLC患者，多线疗法失败后，Neo-DCVac使患者的疾病稳定了11.2个月。16、17和18号患者为多线治疗失败的患者，使用Neo-DCVac治疗后患者的肿瘤靶病灶分别缩小了80％，29%和30.2%。

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接受Neo-DCVac治疗的患者的临床事件时间表

我们这一精准、个体化的肿瘤治疗方式为部分晚期肺癌患者赢得了生存时间，为晚期肺癌患者提供了新的治疗思路。另外，我们计划将Neo-DCVac用于肿瘤患者术后巩固治疗，以期延长患者的无疾病复发生存时间和总生存期，目前已通过四川大学华西医院伦理审查，正在筹备开展，欢迎大家继续关注。

排版编辑：肿瘤资讯-宁莎