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Cell Rep Med | 中山六院邓艳红教授团队揭示结直肠癌免疫逃逸新机制：靶向CTSD助力MSS CRC“由冷转热”

02月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，中山大学附属第六医院邓艳红教授团队在Cell Reports Medicine（IF=10.6）上发表了题为“Cathepsin-D-mediated MHC class I degradation contributes to immune evasion in colorectal cancer”的研究论文。该研究深入揭示了组织蛋白酶D（CTSD）通过介导MHC-I分子溶酶体降解，从而驱动结直肠癌（CRC）免疫逃逸的全新机制。研究指出，靶向CTSD可显著上调MHC-I表达，增强抗PD-1疗效，为突破微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的免疫治疗瓶颈提供了重要思路。

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研究背景：MSS CRC免疫治疗的“冷”困局

免疫检查点抑制剂（ICB）在多种肿瘤中取得了显著成效，但在结直肠癌中呈现出极大的极化。约15%的MSI-H（高度微卫星不稳定性）患者对免疫治疗应答良好，而占比高达85%的MSS型患者通常对PD-1单药治疗表现出内在耐药，被视为“冷肿瘤”。

既往研究表明，MSS CRC的耐药性可能与髓系来源抑制性细胞（MDSCs）富集、T细胞浸润不足以及抗原递呈分子（如HLA-I）表达下调密切相关。因此，寻找并阐明导致抗原递呈障碍的核心分子，是破解MSS CRC免疫耐药的关键。

核心发现：CTSD是免疫逃逸的关键驱动因子

1. CTSD高表达与免疫耐药及不良预后负相关

研究团队首先通过对MSS与MSI-H CRC组织进行RNA测序分析，并在接受免疫治疗的MSS CRC患者队列（应答者 vs. 无应答者）中进行验证。结果发现，CTSD在MSS CRC及免疫治疗无应答群体中显著高表达。临床数据显示，CTSD表达水平越高，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）越短，且肿瘤内CD8+ T细胞浸润显著减少。

2. 机制揭示：CTSD直接介导MHC-I的溶酶体降解

机制研究发现，CTSD并不是通过影响mRNA转录，而是通过调控蛋白稳定性来抑制MHC-I。

直接结合：CTSD通过其催化结构域的轻链与MHC-I分子的α2结构域直接相互作用。

溶酶体降解：这种结合促进了MHC-I分子向溶酶体的转运并诱导其降解，同时削弱了MHC-I向细胞表面的回收循环。

免疫屏蔽：细胞表面MHC-I水平的下降直接导致肿瘤细胞难以被细胞毒性T细胞识别，从而实现免疫逃逸。

3. 药理学阻断：Pepstatin A逆转免疫抑制环境

研究进一步探讨了靶向CTSD的临床潜力。利用CTSD特异性抑制剂Pepstatin A（胃酶抑素A）处理CRC细胞后，MHC-I的降解被有效阻断，细胞膜表面抗原递呈分子水平显著回升。

在多种小鼠CRC模型（包括皮下移植瘤、原位盲肠模型及AOM/DSS诱导的自发成瘤模型）中，CTSD的缺失或抑制均能显著增加肿瘤组织中IFN-γ+和Granzyme B+ CD8+ T细胞的浸润与活化，显著抑制肿瘤生长。

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4. 临床意义：联合疗法的新曙光

最令人振奋的是，CTSD抑制与抗PD-1抗体具有显著的协同效应。实验显示，联合使用Pepstatin A可显著提高抗PD-1疗法的敏感性，使原本对免疫治疗不敏感的肿瘤模型产生显著退缩，并大幅延长生存期。

总结与展望

该研究首次明确了CTSD在MSS结直肠癌抗原递呈障碍中的核心作用，并从分子水平阐明了其与MHC-I结合并介导降解的细节。这不仅完善了我们对肿瘤免疫逃逸机制的认识，也为临床开发“CTSD抑制剂+免疫检查点抑制剂”的联合治疗方案奠定了坚实的理论基础。这一发现，有望为占结直肠癌绝大多数的MSS型患者带来新的治疗转机，助力更多患者从免疫治疗中获益。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102534

参考文献

Zhan W, Fu Y, Liu Y, et al. Cathepsin-D-mediated MHC class I degradation contributes to immune evasion in colorectal cancer. Cell Rep Med. 2026;7(1):102534. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102534

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye

02月04日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

02月04日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

靶向CTSD助力MSS CRC“由冷转热”