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【NEJM】ASCENT研究：Sacituzumab Govitecan治疗三阴性乳腺癌阳性结果正式发表，三阴性乳腺癌迎来首个ADC药物

2021年04月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者生存结局不佳。尽管一线免疫治疗已经取得了良好的临床活性，进展后单药化疗依旧是标准治疗，然而化疗反应率低，无进展生存期（PFS）短。Sacituzumab Govitecan是一种抗Trop-2抗体偶联药物（ADC），近日，其3期ASCENT研究结果出炉，全文发表在《新英格兰学杂志》（The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE）上。

研究背景

Sacituzumab Govitecan由抗滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）IgG1抗体通过可水解连接体偶联至伊立替康和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的活性代谢产物SN-38上。Trop-2是一个跨膜钙通道转导蛋白，在包括乳腺癌（＞90%）在内多种肿瘤中具有高表达。抗Trop-2单克隆抗体和肿瘤细胞表面表达的Trop-2结合，SN-38可以定向进入细胞。由于游离SN-38可穿透细胞膜，因而在邻近肿瘤细胞中也可表现出抗肿瘤作用（旁观者效应）。

1/2期篮子研究（IMMU-132-01）评估了Sacituzumab Govitecan的转移性上皮性癌症的作用。在108例mTNBC患者中，客观反应率（ORR）达到33%，中位PFS 5.5个月，中位总生存（OS）13.0个月。这些数据使得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Sacituzumab Govitecan上市。这里报道确认性III期全球ASCENT随机研究数据。

研究方法

纳入二线或以上标准化疗后复发或难治的mTNBC患者，之前治疗需要包括紫杉类药物。患者1:1随机接受Sacituzumab Govitecan 10 mg/kg d1,8 Q21d或艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨单药化疗，根据治疗线数、基线脑转移和地理区域分层。治疗直至疾病进展，毒性不可耐受，患者退出研究或死亡。

研究结果

共529名患者入组，61名基线具有脑转移，468名患者没有脑转移，其中235名接受Sacituzumab Govitecan治疗，233名接受化疗。

没有脑转移的患者中位随访17.7个月，中心委员会评估中位PFS分别是5.6 vs 1.7个月（HR 0.41，P＜0.001，图1）。研究者评估中位PFS分别是5.5 vs 1.7个月（HR 0.35）。中位OS分别是12.1 vs 6.7个月（HR 0.48，P＜0.001，图2）。各预设亚组中PFS获益一致。两组的ORR分别是35% vs 5%（图3），中位反应持续时间（DoR）分别是6.3个月 vs 3.6个月（HR 0.39）。中位反应时间分别是1.5个月 vs 1.5个月。

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图1：没有脑转移患者的PFS

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图2：没有脑转移患者的OS

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图3：没有脑转移患者的肿瘤大小变化

所有入组人群中，两组的中位PFS分别是4.8 vs 1.7个月（HR 0.43，图4）。中位OS分别是11.8个月 vs 6.9个月（HR 0.51）。

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图4：所有入组患者的PFS

482名患者接受安全性评估，Sacituzumab Govitecan的中位相对剂量强度是99.7%，中位治疗时间4.4个月。最常见的3级以上治疗相关不良事件（TRAE）是中性粒细胞减少（51% vs 33%），白细胞减少（10% vs 5%），腹泻（10% vs ＜1%），贫血（8% vs 5%）和发热性粒细胞缺乏（6% vs 2%）（表1）。Sacituzumab Govitecan组中，未报道1~2级间质性肺病，1名患者发生3级肺炎。化疗组没有间质性肺病发生。中性粒细胞减少可通过减量，给药延迟和生长因子支持控制。

表1：治疗相关不良事件

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严重不良事件（SAE）发生率15% vs 8%。因AE减量率分别是22% vs 26%，两组因AE停药发生率都是5%。两组各有3例患者因AE导致死亡，分别有0例和1例被认为和治疗相关。

研究意义

ASCENT研究证实和化疗相比，Sacituzumab Govitecan可以为mTNBC患者带来PFS和OS的显著获益。获益可见于所有亚组和接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者。无论基线有无脑转移，Sacituzumab Govitecan均带来获益。

尽管研究间不能直接对比，但是ASCENT研究中的化疗组结局和之前研究类似。在KEYNOTE-119研究中入组的患者接受前线治疗较少，化疗组的中位PFS是3.3个月，中位OS 10.8个月。联合EMBRACE和301研究分析，艾立布林的中位PFS 2.8个月，中位OS 12.9个月，标准化疗的中位PFS 2.6个月，中位OS 8.2个月。

Sacituzumab Govitecan的AE通常需要处理，但是因AE停药发生率低，仅5%。临床相关的3~4级AE是中性粒细胞减少和腹泻，支持疗法可获得良好控制。治疗相关肺炎或间质性肺病发生率低，仅发生1例3级肺炎。当前研究的局限性在于有32例分配至化疗组的患者退出研究，而且对照组有不同化疗药物，无法将Sacituzumab Govitecan同每一个化疗药物进行比较。

Sacituzumab Govitecan是第一类Trop-2靶向ADC药物，和标准化疗相比显示出PFS和OS的显著获益。毒性反应，特别是骨髓抑制和腹泻发生率高于化疗。目前Sacituzumab Govitecan在乳腺癌中正在进行多项临床研究，包括新辅助治疗研究（NeoSTAR），辅助治疗研究（GBG102-SASCIA）和在转移性疾病患者中联合免疫治疗（Morpheus-TNBC，Saci-IO TNBC）或PARP抑制剂（NCT04039230）的研究，以及在激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌中的研究（TROPiCS-02）。

参考文献

Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

责任编辑：Jo
排版编辑：JMG

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