2021年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，来自美国MD Anderson癌症中心的Shannon N. Westin教授以LBA口头报告的形式汇报了ENPAC研究的初期结果，恩扎卢胺与卡铂和紫杉醇联合治疗晚期或复发性子宫内膜样腺癌显示出令人鼓舞的疗效与安全性前景。【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院的李璡教授，与Westin教授展开空中对话，深度探讨ENPAC研究背后的故事。
医学博士，复旦大学附属肿瘤医院妇科副主任医师
中华医学会妇科肿瘤学分会青年委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
上海医学会妇产科学分会青年委员
2014年美国妇科肿瘤协会(SGO)Travel Scholar
2015年亚洲妇科肿瘤协会（ASGO）年会Best Oral
上海市抗癌协会科技进步奖一等奖
上海市科技进步奖三等奖
中华医学科技进步奖三等奖
Journal of Gynecologic Oncology审稿人
MD Anderson癌症中心妇科肿瘤和生殖医学科早期药物开发总监
MD Anderson癌症中心卵巢癌登月计划联合主任
MD Anderson癌症中心临床研究办公室科学审查委员会联合主席
美国临床肿瘤学会（ASCO）妇科肿瘤指南小组成员
美国国立卫生研究院卵巢工作组联合主任
美国妇科肿瘤学会（SGO）立法事务和监管工作组成员
美国妇科肿瘤学会（SGO）荣誉与奖励委员会成员
李璡教授：中国的妇科肿瘤专家都很关注您近期发表在SGO线上会议上的研究结果。与西方国家不同的是，中国最常见的妇科肿瘤是宫颈癌；但如今，尤其是在北京、上海这些较为发达的城市，子宫内膜癌的发病率正在逐年增加。高级别或复发性子宫内膜癌的治疗对于临床医生来说仍然是一项挑战。对于您主导的这项Ⅱ期临床研究，我很好奇你们的研究设计，因为并非所有的妇科肿瘤医生都熟悉恩扎卢胺这种新型药物。经查阅这是一种雄激素受体拮抗剂，此前已经获得FDA批准用于治疗前列腺癌患者，但并无针对其用于子宫内膜癌的类似研究。您是如何想到这种药物可以与卡铂和紫杉醇联合用于晚期或复发性子宫内膜癌患者的呢？
Westin教授：既往研究已经验证了卡铂和紫杉醇作为治疗晚期或复发性子宫内膜癌标准治疗方案的可行性。通过癌症基因组分析和癌症蛋白质组学分析，我们观察了各种癌症类型中的蛋白质表达，发现子宫内膜样腺癌的雄激素受体的表达高于前列腺癌。正如您提到的，恩扎卢胺作为雄激素受体抑制剂发挥抑癌功能，所以我们考虑到将其应用到更多典型的实体肿瘤中，探索伴随如此高表达水平雄激素受体的子宫内膜样腺癌是否能够对恩扎卢胺治疗作出响应。
具体来说，组织学可能更具有区分性。因此我们并非专注于某种特定的癌种或是癌变的严重程度，而是关注内膜样癌。我们设计这项研究不仅仅是为了明确这种药物能否奏效，更希望为这种新药选择最适用的患者群体。
这项研究是作为美国国家综合癌症项目开展的，并有行业合作伙伴参与，这是能够在不同癌症类型中探索这种新药的一次有趣的合作。
李璡教授：那么您一定对雄激素受体抑制剂有长期的关注，能否简单讲讲您的见解？
Westin教授：是的，我们已经关注这一领域好几年了。这项Ⅱ期临床研究探索的是从未尝试过的三种药物联合方案，包括恩扎卢胺和两种化疗药物。为了获得更多涉及精准医疗和遗传因素的信息，我们对患者进行了为期1个月的导入（lead-in）恩扎卢胺治疗，而非一开始就进行联合给药。患者在基线时接受了活检，接受了4周的恩扎卢胺治疗后又进行了一次活检，其后才开始化疗或三药联合治疗。这让我们能够真正观察到肿瘤的变化，通过对RNA水平、DNA水平和蛋白质水平的检测，了解恩扎卢胺对肿瘤的影响。同时，在恩扎卢胺治疗期间上调的机制可能对未来的治疗组合具有指导意义。所以，这项研究只是一个起步阶段。
李璡教授：也就是说，在临床试验期间患者需要进行多次活检，以获得组织用于基因等其他检测。但我在您的报告中发现，您没有在纳入标准中对患者的雄激素受体表达状态做出要求。鉴于雄激素受体阳性的患者可能对这种新药更敏感，您能否对这一纳入标准做出解释呢？
Westin教授：我们没有对受试者的雄激素受体状态做出要求，是因为雄激素受体在内膜样癌中，就像P53在卵巢癌中一样，阳性表达率超过90%。我们需要关注的不只是内膜样癌患者的雄激素受体表达水平，更需要了解这些受体的激活情况，因为这与耐药机制相关。雄激素受体的敏感性也是未来进一步研究需要着眼的部分，其次是对病理特征和分子特征的探讨。
李璡教授：在您的试验中，使用的Ⅱ期用药剂量是160mg/d，这一剂量是如何得出的呢？是参考前列腺癌治疗中使用的推荐剂量，还是进行了预备试验之类的探索？
Westin教授：我们参考了前列腺癌单药治疗使用的Ⅱ期临床推荐剂量。此前，我们对比了恩扎卢胺以及紫杉醇和卡铂的副作用，发现并没有太多的副作用重叠。所以，我们希望通过尽可能大剂量的给药实现最有效的治疗。在开展Ⅱ期临床研究之前，我们对6例患者进行了短期测试，以确保这种药物组合是可耐受的。通过3周观察，我们没有在整个治疗周期中发现任何剂量相关毒性的证据。
事实上回顾这项研究我们可以看到，除却6例患者的前期测试以外，整个Ⅱ期临床试验中所展现的药物副作用都是非常轻微的。出现的不良反应并未超出预期，和化疗相关副作用基本类似，都是伴有细胞减少、中性粒细胞减少等等。总体没有观察到任何与恩扎卢胺治疗相关的严重不良事件。所以，恩扎卢胺是一种很好的治疗药物，因为它没有太多重叠的毒性。使用参考前列腺癌案例的剂量也没有任何问题。
李璡教授：明白。另外在您的研究中，有8例患者最后无法评估。而在其他患者中，您没有进行任何用药剂量的削减，对吗？
Westin教授：我们有1或2例患者减少了化疗剂量，但没有患者减少恩扎卢胺的用药剂量。您提到的8例患者是那些在仅使用恩扎卢胺的4周导入治疗时间内，被判定无法进入化疗组合的患者。这一情况涉及到很多原因，其中一些是由于疾病进展，有几例患者由于其他原因导致死亡。有1例患者发生了中风，治疗风险很大，继而无法被纳入后续的临床研究。值得庆幸的是，所有可评估的患者都能耐受三种药物的组合。
李璡教授：在关键的排除标准中，你们提到了一些特殊事件以及诱发因素，包括癫痫在内的一些患者不允许参加这个临床试验。这是因为这种新药的副作用吗？
Westin教授：是的，恩扎卢胺被认为可能有导致癫痫发作的副作用，因此癫痫患者以及脑损伤、短暂性脑缺血发作、脑转移等有癫痫倾向的患者都被排除了。根据前列腺癌治疗的处方信息，癫痫患者以及有癫痫倾向的患者不推荐使用恩扎卢胺，因此我们也遵循了相同的指导方针。值得庆幸的是，我们的研究全程中没有病例出现癫痫发作。
李璡教授：从一开始的招募，到其后的治疗以及最终获得结果，这项研究总共花了多长时间？
Westin教授：整个过程大约持续3年，包括了评估过程。我们需要全程确保药物组合的安全性和有效性，并确保患者接受的治疗一致。
大多数患者接受了6~9个周期的恩扎卢胺联合化疗，治疗中位数是9个周期，有些患者接受的治疗时间甚至更长，甚至超出研究时长。我们在研究之外对这些患者继续进行治疗，是因为其良好的耐受性与显著的临床获益。
李璡教授：如果开展类似的临床试验，设计为恩扎卢胺在与化疗联合使用后，再作为单一的口服药或维持用药继续治疗，是否值得考虑呢？
Westin教授：这是很值得尝试的试验设计，因为目前的这项试验中所能说明的问题依然很有限。我们其实讨论过维持治疗相关的想法，即在化疗之后加一组维持治疗臂，但这一方案并未得到研究组织的支持。所以，我们最终只验证了恩扎卢胺联合化疗方案，如果有机会可能在下次试验中增加继续维持治疗的设置。
李璡教授：这项Ⅱ期研究在整个队列中获得了超过11个月的无进展生存期，结果非常喜人。如果基于这一研究结果，继续开展Ⅲ期临床试验，您是否会设置对照臂，将这种联合方案和标准化疗进行对比？
Westin教授：没错，这一结果非常令人振奋。接受了恩扎卢胺联合化疗的受试者，无进展生存期甚至可以超过14个月，超出了我们的期望。客观缓解率也非常高，大约70%的患者病情得到缓解，接近26%的患者达到了完全缓解。重要的是，有大约83%的患者的无进展生存期达到6个月，这说明大部分患者都能从这一联合治疗方案中获益。
至于Ⅲ期临床试验，我们可能会首先侧重于确定一些内膜样癌普遍适用的生物标志物，用以确定更能从治疗中获益的患者，或是反向剔除不能受益的患者。
李璡教授：内膜样癌患者可能存在分子差异，比如MSI状态等。您现在是否正在做进一步的亚群分析，以区分不同患者的分子类型？能否透露有哪些潜在的生物标志物可以用于进一步的临床试验呢？
Westin教授：激活的雄激素受体值得关注。我们不仅需要检测当前的雄激素受体表达水平，还需要监测它们的活动。诸如卵巢癌的其他类型癌症已经提供了很多值得参考的信息，这些癌种的特异性生物标志物往往与耐药性有关，也可以为我们的研究提供提示。
李璡教授：期待您的进一步研究。还有就是您刚刚提到，其实大部分的不良事件都不是由恩扎卢胺引起的，而主要是因为化疗。对吗？
Westin教授：是的，副反应方面，确实大部分的不良事件都归因于化疗。在治疗中添加恩扎卢胺，可能只会额外引起一些疲劳乏力之类的副反应。而且在三药联合治疗的过程中，我们没有发现任何疲劳事件超出正常范围。
李璡教授：所以雄激素受体可以作为筛选获益患者人群的标志物吗？我想知道你们通过什么样的测试发现患者体内有激活的雄激素受体？
Westin教授：我们认为雄激素受体有作为筛选获益人群标志物的潜力，后续研究也会围绕这一点展开。关于如何测定雄激素受体的激活水平，我们正在研究的方法包括免疫组织化学，以及反相蛋白微阵列（Reverse phase protein microarrays，RPMA）。
显然，免疫组织化学是更理想的方法，因为它简便易操作；反相蛋白微阵列则有着更广泛的检测范围。我们会通过这两种方法，对组织进行基线、治疗中的反复检测，以确定哪些蛋白在此过程中被下调，哪些可能被上调。这也能帮助我们发现更多潜在的标志物。
李璡教授：还有另一个问题，在这个临床试验中你们进行了多次组织活检，那么你们都是如何操作的呢？有些转移性疾病的病变都在腹部，所以你们会进行腹腔镜检查吗？
Westin教授：我们通常使用创新的放射技术，而不强求患者进行有创检查。当然您提出的方法，诸如腹腔镜检查，固然非常有用且科学精准，但对于患者来说操作难度较大。所以探索更多有效的生物标志物也是为了避免进行太多次的组织活检。我们非常感谢患者对科学研究的贡献。另外我认为对于治疗、检测时机的选择也很重要。
李璡教授：是的，要收集这么庞杂的信息、成功开展这一临床试验是非常不容易的，这仰赖于您在这一领域的丰富经验。中国也在开展越来越多的临床试验，其中一部分是由制药公司发起的。这类试验可能更容易进行，因为有资金支持，患者也愿意参与以获得免费的治疗。而对于临床医务工作者发起的研究，可能会面临各种困难。对此，您有什么建议吗？您通常如何说服患者加入临床试验？
Westin教授：这个问题非常好，通常有资金支持的时候，需要考虑的东西会少很多。而我们进行这项研究时也一直试图从赞助商那里获得尽可能多的预算。对我来说，试验的成功归功于优秀的团队协作。我们的研究团队能提供很多人员及帮助，包括研究护士、协调员、数据人员、财务专员等等。
至于如何劝服患者参与试验，首先我们需要做到保证患者的安全，并确保所有的研究终点都尽可能达到。此外，就好比这项研究设置的导入治疗过程，这一过程起到了过渡作用。患者对于在已经开展的治疗基础上加入化疗接受程度较高，我们会告知患者可能的结果，大多数患者都对此很感兴趣，并期待从中额外获益。所以，我认为除了我们关注的科学问题，我们还需要告诉患者她或他可能从试验中得到怎样的潜在获益。
李璡教授：请问您的这项临床研究有多少人员参与？
Westin教授: 一共有5位关键人员，包括研究护士、协调员、组织标本收集人员、数据人员，还有一位财务人员帮我们做预算。当然，这是一种团队合作的方法。
李璡教授：您认为这种新药能用于其他癌种的患者吗？比如卵巢癌或其他癌症患者。
Westin教授：学界对这一领域很感兴趣。卵巢癌也存在一定表达水平的雄激素受体，虽然不像内膜样癌有那样高的表达率，但我认为其仍具备响应恩扎卢胺治疗的潜力。已经有一些关于雄激素受体抑制剂单药治疗卵巢癌的研究，汇报了一些治疗效果和反应。
就我们的研究而言，需要继续关注的还是治疗人群的选择，以实现最大的获益。其他的联合治疗，比如非化疗方案的加入，都是值得进一步探索的。
李璡教授：那么您认为这一新药有可能和PD-1或者其他的组合药物组合吗？
Westin教授：我们目前获得了一些恩扎卢胺治疗后的患者组织数据，而潜在的抗性机制可能帮助我们探索更多的药物组合策略。如果得到类似（需要加入免疫治疗之类的）提示，我们可以进行相关尝试。
李璡教授：期待您再次取得成功！
ENPAC研究内容本平台SGO期间已有报道，相关链接：https://www.liangyihui.net/doc/71400
排版编辑：Linda
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