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协和月报:Gynecologic Oncology精准医学专刊

2016年04月24日

来源:协和妇产科文献月报


目录

1SNaPShot用于妇科肿瘤 分子学诊断

2妇科肿瘤中正规化精准医学程序的启动

3精准医学时代推动妇科癌症的免疫治疗

4抗血管生成逃逸的预测

5合理选择生物标记物驱动的妇科癌症治疗

6妇科癌症风险的遗传预测

7在药物开发和临床研究中应用“大数据”

8应用综合性基因技术指导妇科癌症患者的即时检测

1.SNaPShot用于妇科肿瘤分子学诊断

SNaPShot是CLIA批准的SNP基因型分析工具。一项以MGH Cancer Center中妇科肿瘤患者为基础的研究对15种癌症基因(AKT1, APC, BRAF, CTNNB1,EGFR, ERBB2, IDH1, KIT, KRAS, MAP2KI, NOTCH1, NRAS, PIK3CA, PTEN, TP53)的160种已知突变进行了SNaPShot分析。总计249例患者接受了分析,中位年龄60岁,卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、卵管癌、原发腹膜癌和罕见肿瘤分别为49%、30%、6%、4%、5%和6%(其中的一半最终诊断为卵巢高级别浆液性癌)。SNaPShot的阳性率是30%(75例),其中24%有2种或3种突变。TP53突变在HGSC中最为常见,但是检出率较低(17%)。不过4/7(47%)的内膜样卵巢癌有p53突变。在38例内膜样内膜癌中,18例(47%)有PI3激酶途径的突变。在122例浆液性肿瘤中仅有9例(7%)有可“药物治疗的”突变,而内膜样肿瘤中该比例为20/45(44%),p < 0.0001。后来17例患者招募进入临床研究,有4例是PIK3CA途径突变。8/14(47%)宫颈癌有可“药物治疗的”的突变。

因此,尽管SNaPshot能够识别重大的治疗靶目标,但是卵巢癌中可药物治疗的靶目标很少。

文献引自:Penson RT, SalesE, Sullivan L, et al. A SNaPshot of potentially personalized care: Moleculardiagnostics in gynecologic cancer. Gynecol Oncol. 2016;141(1):108-12.

2.妇科肿瘤中正规化精准医学程序的启动

在2014年7月,作者开始了一个多学科的精准医学委员会(PMB),以分子学选择并重点发展高危妇科恶性肿瘤临床研究的招募。其他目标是记录突变结果用于科学讨论,促进转化医学的发展。FoundationOne是首选的遗传学平台。研究结果受到解剖学部位病变的医学专家、I期研究者、Gynecologic Cancer Program提供的基础和转化医学科学家一起进行复习。

至今总计60份组织学样本(31例卵巢癌,18例宫体癌症,9例宫颈癌,4例其他女性生殖道肿瘤)提供了62例可解释的FoundationOne检测结果。所有肿瘤类型中都有重要的遗传突变(中位突变数3),TP53(45%)和PIK3CA(27%)是最常见的突变。不过可操作突变仅占6%。根据可操作突变的已经安排4例患者接受治疗。

可见,妇科癌症中可操作突变的比例很低。

文献引自:Gunderson CC,Rowland MR, Wright DL, et al. Initiation of a formalized precision medicineprogram in gynecologic oncology. Gynecol Oncol. 2016;141(1):24-8.

3.精准医学时代推动妇科癌症的免疫治疗

癌症进展的机制包括对免疫系统的侵犯和移植。很多免疫治疗方法已经用于妇科癌症的研究,并初显成效。目前已有数据表明免疫治疗在部分癌症患者有持续的疗效。这篇综述终点关注免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗和疫苗治疗。预计在今后生物标记物引导的临床研究将为免疫反应和耐药机制提供更好的理解,并指导免疫治疗在妇科癌症患者中的联合治疗。

文献引自:Zamarin D,Jazaeri AA. Leveraging immunotherapy for the treatment of gynecologic cancersin the era of precision medicine. Gynecol Oncol. 2016;141(1):86-94.

4.抗血管生成逃逸的预测

很多研究已经证实抗血管生成对于妇科肿瘤治疗的效果,不过这些效果通常仅表现为PFS而不是OS的进展,在一些重要的3期研究中这些效果和2期临床研究结果相比并不突出。对此解释有二:尚不能识别哪些患者能从抗血管生成治疗中受益,以及肿瘤对治疗产生耐药。这篇综述中作者复习了抗血管生成治疗效果的预测以及可能的耐药和逃逸机制,包括改变的前血管生成途径的上调,血管选定(vascular co-option)以及耐缺氧作用。这些观点可能为抗血管生成治疗提供个体化策略,帮助我们选择其他治疗和抗血管生成一起改善妇科癌症患者的预后。

文献引自:Mitamura T,Gourley C, Sood AK. Prediction of anti-angiogenesis escape. Gynecol Oncol.2016;141(1):80-5.

5.合理选择生物标记物驱动的妇科癌症治疗

测序技术的进步导致癌症遗传数据迅速增长。巨大的新型数据库对妇科癌症可能的易感性和治疗目标提供了新的观点。不过,希望揭示癌症细胞内复杂的分子改变以实现最佳的靶向治疗仍具挑战,发现有效的反应生物标记物也很困难。靶向治疗的耐药可能是天生的,获得性的,或者适应性的。在这篇综述中作者回顾了妇科恶性肿瘤中生物标记物驱动的靶向治疗的现状。

文献引自:Liu J, WestinSN. Rational selection of biomarker driven therapies for gynecologic cancers:The more we know, the more we know we don't know. Gynecol Oncol.2016;141(1):65-71.

6.妇科癌症风险的遗传预测

遗传性癌症综合征是一些妇科癌症预防和治疗的重要机会。BRCA1/2和DNA错配修复基因的突变(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)是遗传性乳腺和卵巢癌以及Lynch综合征的重要病因。尽管这些突变仅导致了10-18%的卵巢癌、卵管癌、腹膜癌和内膜癌,但如果及时识别这些突变基因,就有可能实现癌症预防。由于疾病低发生率、检测花费、检测的伦理学考虑,目前在人群水平中开展这些突变基因的广泛筛查尚不实际。受累于这些遗传性妇科恶性病变是对患者及其家庭成员开展遗传咨询和检测的合理机会。因此,妇科癌症医师是独一无二的人选,适合对这些遗传系突变进行合理筛查和检测,并提供有关预后和治疗的信息。

文献引自:Randall LM,Pothuri B. The genetic prediction of risk for gynecologic cancers. GynecolOncol. 2016;141(1):10-6.

7.在药物开发和临床研究中应用“大数据”

肿瘤学正在发生一场以数据驱动的变革。新型和更加有效的分子及信息技术使得我们进入了新的时代,这个时代中信息本身就能够帮助我们和癌症进行斗争。技术驱动的数据爆炸可谓“大数据”,不仅推动生物医学的发现,也迅速将肿瘤学实践转化为信息科学。这种变革已经揭示了患者及其肿瘤的复杂和遗传异质性。临床-分子数据的发展为现有治疗选择的生物和临床反应机制提供了更深入的理解。除了能够改善患者的诊疗,这些进步还能深刻影响癌症药物开发及相关临床研究。

文献引自:Taglang G,Jackson DB. Use of "big data" in drug discovery and clinical trials.Gynecol Oncol. 2016;141(1):17-23.

8.应用综合性基因技术指导妇科癌症患者的即时检测

这项前瞻性研究中作者报道了69例罕见妇科癌症或标准治疗无效的患者通过Foundation Medicine进行综合性的基因评估,并由专门的、多学科的分子肿瘤委员会进行有关靶向治疗的推荐。结果每例肿瘤发生的平均基因改变数为4.97(中位数4,范围1-26),实验室报告并进行推荐的平均周转时间大约是3周。64例患者均得到有关靶向治疗的选择,其中27例患者接受了一种或多种治疗推荐;这些患者中64%(17例)获得影像学缓解或保持疾病稳定。

文献引自:Rodriguez-RodriguezL, Hirshfield KM, Rojas V, et al. Use of comprehensive genomic profiling todirect point-of-care management of patients with gynecologic cancers. GynecolOncol. 2016;141(1):2-9.

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责任编辑:Dr.q


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