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【名家共话】乳腺癌内分泌治疗中伴随疾病管理的必要性及临床实践

2021年03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

伴随着生存率的提高和生存时间的显著延长，越来越多的乳腺癌进入到慢病管理阶段。乳腺癌患者在长期生存过程中必然要面临许多新的问题，如伴随疾病的发生，药物不良反应的处理及生活质量的有待提高。【肿瘤资讯】特别邀请到温州医科大学附属苍南人民医院的田春艳教授、温州医科大学附属第二医院的陈晋肃教授，共话乳腺癌内分泌治疗的全程管理。

探究三种AI的疗效差异，全程管理乳腺癌内分泌治疗

陈晋肃教授：目前临床上有三种AI：以阿那曲唑、来曲唑为代表的非甾体类AI和以依西美坦为代表的甾体类AI。FACE研究是一项IIIb期、开放、多中心研究，纳入4136例绝经后HR+、淋巴结阳性的乳腺癌患者，结果显示来曲唑和阿那曲唑的5年DFS率分别是84.9% 和 82.9%（HR=0.93，95%CI: 0.80–1.07；P=0.3150）；5年OS率分别是89.9%和89.2%（HR=0.98，95%CI: 0.82–1.17；P=0.7916），亚组分析同样无显著差异。FACE研究结果显示，在HR+绝经后淋巴结阳性的乳腺癌患者中，来曲唑和阿那曲唑在DFS和OS上疗效相当。MA.27是一项比较依西美坦与阿那曲唑剂在治疗HR+早期乳腺癌疗效的Ⅲ期临床研究，共纳入7576名乳腺癌患者，中位随访4.1年时，依西美坦与阿那曲唑在治疗HR+早期乳腺癌的EFS相当（HR=1.02，95%CI 0.87-1.18，P=0.85）。分层分析结果亦显示，无论淋巴结状态还是既往是否接受过辅助化疗，依西美坦组的EFS都不优于阿那曲唑组，同时次要终点OS和DDFS也未见明显差异。

2018年The Lancet Oncology在线发表了III期FATA-GIM3研究的结果，在绝经后早期乳腺癌患者中比较了两种辅助内分泌治疗模式和阿那曲唑、来曲唑、依西美坦3种AI类药物的疗效差异。对比不同AI治疗组，5年DFS率阿那曲唑为90.0%（95%CI：87.9-91.7），来曲唑组为88.0%（95%CI：85.8-89.9），依西美坦组为89.4%（87.3-91.1），疗效无统计学差异（P=0.24）。

田春艳教授：乳腺癌患者的生存时间长，可以将其看待为慢性病来管理，这也意味着后续的下一步治疗管理也非常重要。根据风险因素评估，早期乳腺癌的辅助内分泌治疗时间可以为5~10年，甚至更长，晚期患者的内分泌治疗短则几个月，长则几年不等。如此长期的用药过程中，保障患者坚持用药的前提，一个是药物有效，另一方面是做好不良反应的管理，以及药物经济学的监控，这既涉及到全程管理的策略方针。乳腺癌患者长期内分泌治疗过程中，最常见、最重要的伴随疾病是心血管疾病、骨代谢异常和精神心理等方面因素，如何管理及开展多学科治疗是需要临床医生引起重视的。

2018年《美国心脏协会（AHA）科学声明：心血管疾病和乳腺癌》指出：心血管疾病和乳腺癌有很多共同的危险因素，其中血脂异常是诱发心血管事件最重要的危险因素。我国年龄>45岁女性乳腺癌占所有乳腺癌的69.75%，因此，超过半数的乳腺癌患者在发病时已处于围绝经期或绝经期，如果再加上接受卵巢功能抑制治疗的，这部分患者的比例就更加高了。卵巢去势和绝经后女性，自身卵巢功能抑制或衰退，或在芳香化酶抑制剂治疗的作用下，均会引起雌激素水平的大幅下降，进而导致血脂异常发生率和心血管死亡风险显著增加。另外，高龄、使用AI类药物、体质指数<20kg/m2、既往骨折史等导致女性乳腺癌患者易发生骨安全问题。雌激素的下降导致破骨细胞活跃、骨代谢升高造成骨丢失，增加骨质疏松、骨折风险及骨关节疼痛等骨安全问题的发生，影响患者总生存率、生活质量及依从性。因此，绝经后乳腺癌患者应定期评估骨安全风险并给予适当管理。乳腺癌患者精神心理问题发生率最高达42%，年轻乳腺癌患者的心理问题多以焦虑和抑郁为主，而老年乳腺癌患者的心理问题以偏执与孤独更常见，同时乳腺癌患者术后心理问题也持续存在，及时、反复的患者教育及建立患者沟通群，对于梳理患者心理问题是有效的策略。既往研究认为适当的心理管理有助于改善乳腺癌患者生活质量，同时降低乳腺癌患者复发风险和死亡率，达到全程管理的目的。

心血管疾病是伴随疾病管理的重中之重，选择合适的AI药物以将风险降至最小值

田春艳教授：我国乳腺癌患者的发病率高、发病年龄大，45岁以上的患者占据2/3左右，66岁以上患者比例高。尽管乳腺癌预后好，生存期长，但患者可能因为其他伴随疾并导致死亡。所有伴随疾病中，最常见的是心血管事件，血脂异常是心血管疾病发生的重要危险因素。绝经后雌激素减少和AI类药物的使用，是诱发血脂异常的两大关键因素。研究表明，非甾体类AI辅助治疗12月内，可使患者的总胆固醇（TC）和LDL-C水平升高；而甾体类AI则可降低TC水平，且对LDL-C无显著不良影响。BIG1-98研究显示，服用来曲唑的患者高胆固醇血症发生率显著升高。ATAC研究也证实，阿那曲唑显著增加绝经后早期乳腺癌患者高脂血症风险。因阿那曲唑、来曲唑对血脂的不良影响，FDA曾发布黑框警示，要求非甾体类AI在应用中需严格监控血脂。而甾体类AI的前瞻性研究表明，依西美坦不升高患者LDL-C水平，其对血脂的影响显著优于来曲唑。MA27研究也证实，依西美坦与阿那曲唑疗效相当，但前者发生高甘油三酯血症和血胆固醇过多症的患者比例更低。

陈晋肃教授：BIG 1-98研究证实，来曲唑组在治疗中出现至少1次高脂血症的概率有所升高，达到43.6%，高于他莫昔芬组（19.2%）。Map3研究则证实，依西美坦组与安慰剂组的CVD事件无差异，甾体类AI可降低血脂风险，具有良好的心血管安全性。美国临床肿瘤学会指南也指出，临床医生需根据患者血脂情况选择不同AI药物治疗。非甾体类AI治疗使TC、LDL-C升高，甾体类AI则降低TC，对LDL-C无不良影响。基于大量研究结果，《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》中专家推荐，绝经后乳腺癌患者在接受长期内分泌治疗时应根据血脂指标选择内分泌治疗药物，对于血脂异常者可选用甾体类AI（依西美坦），拒绝AI或不能耐受者可服用他莫昔芬。

其次，多项研究结果显示，芳香酶抑制剂类药物的应用易导致乳腺癌患者出现骨痛和肌肉疼痛症状，且不同芳香酶抑制剂类药物相关骨痛发生率存在一定差异，其中甾体类芳香酶抑制剂依西美坦最低，对骨丢失的影响也较小。

激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗日新月异，精准、个体化将是大势所趋

田春艳教授：近年来，乳腺癌内分泌治疗进展迅速，一方面是新药研发的进步，比如CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、HDAC抑制剂，其与内分泌联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌显著优于单用内分泌，CDK4/6抑制剂在术后辅助临床试验中也显示出前景；另一方面是药物制剂的革新，比如从口服剂型到皮下注剂型选择性雌激素受体下调剂（SERDS）的发展，GnRHa单月一次的短效剂型、3月一次的长效剂型，其为临床治疗给予了更多选择。

HR+乳腺癌本身是预后较好的类型，同时HR+乳腺癌患者拥有如此丰富的药物选择基础上，如何去结合患者多方面因素进行排兵布阵，使其无进展生存期、总生存和生活质量得到最大的获益和保障显得非常重要。

陈晋肃教授：未来肿瘤的治疗趋势是推崇精准、个体化治疗。一线或二线内分泌治疗联合靶向治疗均优于单独内分泌治疗，尤其是辅助内分泌治疗失败人群。在不考虑经济因素的前提下，可能会首先通过基因检测，精准区分患者人群，再结合患者的经济条件来选择靶向联合内分泌治疗策略，形成一个更加合理的排兵布阵策略。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Grace

2021年08月28日

赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

目前临床上有三种AI：以阿那曲唑、来曲唑为代表的非甾体类AI和以依西美坦为代表的甾体类AI。

2021年08月26日

赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

乳腺癌患者在长期生存过程中必然要面临许多新的问题，如伴随疾病的发生，药物不良反应的处理及生活质量的有待提高。