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【晚美新生大咖谈】王晓稼教授:以实力说话, CDK4/6抑制剂正书写HR+晚期乳腺癌靶向时代新篇章

2021年04月08日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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自写入《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》起,CDK4/6抑制剂一路走来,证据级别不断上升,并成为首选治疗推荐,改写了激素受体阳性晚期乳腺癌的临床实践,为患者带来了更好的治疗选择。【肿瘤资讯】独家采访了浙江省肿瘤医院的王晓稼教授,回望CDK4/6抑制剂的研发历程,探索CDK4/6抑制剂背后的循证医学支持,展望乳腺癌未来诊疗之路。 

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王晓稼
博士、主任医师(二级)、博士生及博士后导师

中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任

国家重点研发计划创新合作重点专项首席专家

浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主委、乳腺癌专业委员会候任主任委员

浙江省免疫学会副理事长(肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委)

浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

百转千折,CDK4/6抑制剂开启内分泌治疗破局之路

王晓稼教授:乳腺癌内分泌治疗已有多年历史,临床应用多为单药治疗,但遗憾的是内分泌单药治疗的疗效相对有限,与化疗基本相近。即便内分泌敏感的患者疗效略优,但总体无进展生存(PFS)也仅为16个月左右。为此肿瘤学家们进行了积极探索。

研究发现,细胞周期蛋白在细胞增殖过程中发挥着重要作用,其中CDK4/6通过催化Rb蛋白磷酸化,导致Rb蛋白结合的转录因子E2F解离,从而启动下游分子的转录,是细胞周期从G1期进入S期的关键调控因子。目前已经在绝大多数肿瘤中发现细胞周期调控相关的细胞因子,其是导致肿瘤细胞过度活跃的一个因素。

多年以来,尽管抑制细胞周期蛋白的功能一直是肿瘤学家的关注热点,但一直尚未成功,直至CDK4/6抑制剂的问世改变了这一窘境。20年来,CDK4/6抑制剂的研发过程并不顺利。第一代CDK4/6抑制剂因对整个CDK家族各个蛋白激酶均有靶向性,选择性差,药物毒性较大,未能上市。第二代CDK4/6抑制剂,结构新颖、活性更强、选择性更好,且对CDK1、2、5和9有更强的抑制作用,现已进入难治性慢性淋巴瘤的III期临床研究阶段,但对实体瘤的疗效并不乐观。以哌柏西利为代表的第三代口服CDK4/6抑制剂,对CDK4/6的选择性更强,将细胞周期阻滞于G1期,从而起到抑制肿瘤细胞的增殖作用。在实体瘤中,尤其是乳腺癌中具有良好疗效,目前已经成为激素受体阳性晚期乳腺癌的一个重要治疗选择。

基于哌柏西利优异的疗效数据,2015年美国食品药品监督管局(FDA)以快速审批程序批准哌柏西利上市。2018年,哌柏西利成功登陆中国,成为中国首个上市的CKD4/6抑制剂,其长达2年以上的PFS,为中国晚期乳腺癌带来了更好的治疗选择和更长的生存周期。

用实力说话,全面升级,改写临床诊疗指南

王晓稼教授:哌柏西利的上市基于PALOMA-2等亮眼的关键性研究数据,使得乳腺癌一线内分泌治疗的PFS从14个月突破至27个月左右,翻了一番。而自2018年哌柏西利在中国上市后,尽管其尚未进入医保,却已成为许多乳腺癌患者的重要治疗选择,极大改变了临床实践。不论是《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》,还是《2020 CSCO乳腺癌诊疗指南》,均将CDK4/6抑制剂证据级别全面升级,作为激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗的首选推荐。

在CDK4/6抑制剂的系列研究中,特别是PALOMA-2结果显示,哌柏西利联合内分泌治疗可以取得27.6个月的中位PFS,显著优于内分泌单药治疗14.5个月的PFS。对内脏转移亚组进行分析显示,在芳香化酶抑制剂(AI)基础上联合哌柏西利,中位PFS可从12.3个月延长至19.3个月,降低了38%的疾病进展风险。而对于既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组中,哌柏西利联合组的中位PFS从13.9个月延长至23.7个月,降低了45%的疾病进展风险。仅骨转移的亚组中,可观察到哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月,降低了59%的疾病进展风险。

在哌柏西利上市的2年半时间里,临床实践充分证实了哌柏西利的优异疗效。概而言之,对于激素受体阳性乳腺癌患者,不论是内脏转移还是仅骨转移,哌柏西利都能显著改善其PFS。

打破传统理念,用疗效书写HR+晚期乳腺癌新篇章

王晓稼教授:CDK4/6抑制剂给临床带来最深刻的影响是其疗效突破了传统观念。既往认为,对于晚期乳腺癌患者,不论是化疗抑或内分泌治疗,其PFS一般仅为1年左右,2年以后进入二三线治疗,化疗则不可避免。而CDK4/6抑制剂的问世,使得大多数患者在2年内控制病情仅需一个治疗方案——CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗,这极大改变了临床治疗模式。尽管目前CDK4/6抑制剂尚未进入医保,但CDK4/6抑制剂的使用人群仍在逐渐扩大,其主要原因便在于优异的疗效。在晚期乳腺癌领域,迄今为止,尚未有一款新药能如CDK4/6抑制剂一样带来如此长的PFS。今年1月起,哌柏西利采取了降价政策,减轻了患者的经济负担,这增加了患者的使用需求和购买意愿。作为临床医生,我们对此也深有体会。随着CDK4/6抑制剂可及性上升,其成为主要治疗选择已不可避免。当然,对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者,未来在治疗上更需讲究个体化,并采取综合治疗方案以获得更好的治疗效果。

责任编辑:Jo
排版编辑:Grace

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