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德国HTA评估ExteNET研究，HER2+/HR+早期乳腺癌患者强化辅助治疗能获益

2021年04月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

迄今为止，奈拉替尼是唯一一个在欧盟被批准用于HER2阳性/ HR阳性（HER2+/HR+）早期乳腺癌辅助治疗的药物。德国健康技术评估（HTA）则对ExteNET研究的数据进行了分析，在HR+亚组中发现奈拉替尼能够进一步降低HER2+/HR+患者死亡或复发的风险，且未发现新的重大副作用，为HER2+/HR+早期乳腺癌患者的诊治带来了新希望。

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研究背景

在德国，所有的新药都需要进行健康技术评估（HTA）程序评审，在这一流程中，联邦联合委员会（Gemeinsamer Bundesausschuss， G-BA）会对新批准药物与G-BA规定的标准药物相比潜在额外收益进行早期获益评估，并委托图例的卫生保健质量和效率研究院（IQWiG）检验医疗干预的利弊。对于在欧洲已经获批用于完成曲妥珠单抗治疗1年内的HER2+/HR+早期乳腺癌患者的辅助治疗，2019年12月1日至2020年5月14日，研究者基于德国HTA程序评审了ExteNET研究中奈拉替尼HR阳性亚组（N=1,631）患者（表1）。本文将分享分析结果，并对G-BA承认奈拉替尼作为HER2+/HR+早期乳腺癌患者人群强化辅助治疗能够获得额外获益的基础进行报告。

表1：所分析的ExteNET亚组的基线特征

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研究方法

为了评估附加效益，G-BA审查了4种患者相关终点类别的可用研究数据：死亡率（未执行）、发病率、与健康相关的生活质量、症状和副作用（表2）。与主要终点（2年疾病无进展生存）的定义一致，HTA分析基于ExteNET研究的主要数据集（2014年7月；中位随访时间：2.1年），本文呈现了部分结果。研究者对以后的数据集（包括2017年3月；中位随访5.2年；数据未显示）进行了补充分析，以评估数据的稳健性。研究者使用分层Cox回归模型评估疗效时间-事件终点，使用双侧分层对数秩检验的p值用于评估治疗差异。基于非分层模型和试验，利用同样的方法对耐受终点进行了评估。

在对分析结果进行解读时，需要考虑如下不确定因素：①德国的HTA分析进行了多次测试，因此无法进行I类误差的校正。可能会出现随机结果；②在评估耐受数据时，必须考虑所检验参数之间的相互依赖性。

表2：根据德国HTA程序针对奈拉替尼进行终点分析

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疗效和发病率

在主要数据集中（2014年7月），奈拉替尼组3.6％的患者和安慰剂组8.3％的患者至少经历了一次复发事件（包括浸润性复发，导管原位癌，远处转移或死亡，完整的终点的定义请参见表2）。其中时间-事件分析显示，奈拉替尼组两年随访的无病生存率具有显着优势（图1），两年DFS率为95.6%和91.5％（HR=0.45；95%CI 0.29~0.69；P = 0.0002）。基于发病率的分析证实了这一优势。终点“复发”的结果符合的IQWiG的“重大附加收益”标准。在两年的随访中，奈拉替尼组和安慰剂组分别有3.3％vs. 6.5％接受了后续的抗肿瘤治疗（HR=0.53；95%CI 0.33~0.83；P = 0.0059）（图2）。基于5年数据集（至2017年3月）的敏感性分析结果与2年数据集的结果相符，确认了其稳健性。

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图1：截至2014年7月，ExteNET研究HR+亚组患者DFS、DDFS数据分析

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图2：终点类别发病率分析（至时间发生时间分析）

症状和副作用

在ExteNET试验的HR+亚组中，奈拉替尼组（n = 816）的中位疗程为11.5个月，安慰剂组（n = 815）的中位治疗时间为11.9个月。奈拉替尼的耐受情况主要包括胃肠道事件和疲劳（表3）。没有观察到累积或不可逆的毒性。没有发生有关心脏毒性或继发性恶性肿瘤的迹象。这些结果符合 IQWiG “轻微增加损害”（SAE）到“严重增加损害”（严重AE）的标准。

表3：安全人群中不良事件的特征

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健康相关的生活质量

在对所有研究时间点的EQ-5D VAS（健康状况）的混合模型重复测量（MMRM）分析中，未发现治疗组之间的差异[LS平均值(95％CI)：-0.73 (-1.82； 0.36 )]。在所有研究时间点上的评估均显示出了奈拉替尼的对FACT-G总评分较低，但未观察到临床上的显著变化[LS平均值(95％CI)：-1.41 （-2.35；- 0.47）；Hedges' g （95％CI）：-0.16（-0.27; -0.05）]（表4）。

表4：相关临床终点的结果总结

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研究结论

迄今为止，奈拉替尼是唯一一个被批准用于HER2阳性/ HR阳性乳腺癌早期辅助治疗的药物。德国HTA分析显示，奈拉替尼较安慰剂在复发或死亡方面具有统计学上显著的、临床相关的优势（HR=0.45；95%CI 0.29~0.69；P = 0.0002），复发或死亡终点的风险降低了55％。乳腺癌仍然是HER2阳性患者完成辅助治疗后死亡的主要原因，主要是由于肿瘤转移。（奈拉替尼组）远处转移或死亡的风险降低了48％（HR=0.52；95%CI 0.32~0.84；P = 0.0082）。

总的来说，奈拉替尼的耐受性与经典效应一致，重点是腹泻和疲劳。需要注意的是，ExteNET研究并未规定系统的原发性腹泻预防措施。与其他用于治疗早期乳腺癌的药物相比，没有观察到奈拉替尼的累积或不可逆的毒性。在这种情况下，使用奈拉替尼进行强化辅助治疗，为患者进一步减少了治愈情况下的复发风险。远处转移和提供了与临床相关的益处。

在平衡了奈拉替尼的类别发病率优势和未采取预防措施情况下观察到的类别副作用之后，G-BA承认奈拉替尼在EMA标签人群中有额外的益处。

参考文献

1. Pierre Fabre Médicament. Nerlynx Summary of Product Information.

2. German Federal Joint Committee (G-BA). Verfahrensordnung (Code of procedure).

3. Chan, A. et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2- positive breast cancer (ExteNET): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 17, 367–377 (2016).

4. Martin, M. et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 18, 1688– 1700 (2017).

5. (G-BA), G. F. J. C. HTA-decision on Neratinib in the adjuvant treatment of HER2-positive/HR-positive breast cancer. 2020-05-14.

6. (G-BA), G. F. J. C. Reasoning with regards to the HTA-decision on Neratinib in the adjuvant treatment of HER2-positive/HR-positive breast cancer. 2020-05-14.

7. Pierre Fabre Pharma GmbH. Nutzenbewertungsdossier Neratinib, Modul 4A, 28.11.2019.

8. Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG). General Methods - Version 5.0.

9. Perez, E. A. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2 - Positive breast cancer: Planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J. Clin. Oncol. 32, 3744–3752 (2014).

10. (EMA), E. M. A. Assessment Report Nerlynx (EPAR) Procedure No. EMEA/H/C/004030/0000. 2018.

11. Boehringer Ingelheim International. Giotrif® Summary of Product Character- istics.

12. Novartis Pharma GmbH. Tyverb® Summary of Product Characteristics.

责任编辑：Ervin
排版编辑：Grace

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