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【晚美新生大咖谈】徐兵河教授：从中国晚期乳腺癌的诊疗变迁回望CDK4/6抑制剂的精准之路

2021年04月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，激素受体阳性晚期乳腺癌进展颇丰，主要集中在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中，而中西方乳腺癌流行的差异，也使得探索CDK4/6抑制剂在中国晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性具有重要意义。除了疗效和安全性以外，如何解决患者的药物可及性也是临床实践中迫切需要解决的问题，推进规范化诊疗的关键。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授，从中国晚期乳腺癌诊疗变迁谈起，细说CDK4/6抑制剂在中国临床应用的经验。

徐兵河

教授、博士生/博士后导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国医师协会内科分会副会长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会理事长
北京肿瘤学会副理事长兼秘书长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员

中国晚期乳腺癌诊疗在规范中前行，CDK4/6抑制剂将内分泌治疗推向靶向新时代

徐兵河教授：近年来，晚期乳腺癌的进展十分快速，部分特殊亚型的晚期乳腺癌中位生存期从2~3年延长至5年左右，究其原因是治疗模式的改变和新型药物的出现。为了规范晚期乳腺癌的治疗，ESO-ESMO（欧洲肿瘤学院-欧洲肿瘤内科学会）每隔两年即会举办一次晚期乳腺癌专家共识讨论，而中国也在2015年起紧跟国际前沿编写了中国版的《中国晚期乳腺癌诊疗专家共识》，其先后在《中华肿瘤杂志》及Cancer杂志中国乳腺癌肿瘤特刊发表。在既往版本的基础上，2020年版本正式从共识升级为《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》，最新版指南由国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会等组织进行编写，证据级别明显提高。同时，最新版指南对不同的治疗选择新增了推荐级别的描述，使得指南更加科学、规范和客观，临床指导意义更大。

在激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌治疗中，内分泌治疗已有一百多年的历史。自1896年到上个世纪90年代，他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）和选择性雌激素受体降解剂氟维司群，把药物治疗推上了乳腺癌内分泌治疗的重要位置。随着内分泌治疗药物的不断发展壮大，其疗效逐渐提高，但总体获益程度十分有限，无进展生存期（PFS）不超过17个月。另外，内分泌治疗单药易产生耐药性，这成为长期困扰临床医生的问题，多年来一直未有改变。

近几年，随着新型靶向药物的出现，无论是HER2阳性还是HR阳性的治疗现状都得到了极大的改变。在HR阳性乳腺癌中，CDK4/6抑制剂作为最具代表性的靶向药物，其能够延长HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS），同时改善患者的生活质量。CDK4/6抑制剂的PFS获益与既往内分泌单药治疗不同，它是成倍的增长，CDK4/6抑制剂能够将患者的PFS从10个月左右延长至2年以上，因此CDK4/6抑制剂的应用大大改善了HR阳性晚期乳腺癌患者的预后。

CDK4/6抑制剂中国上市与国外上市的时间差极短，不像既往新药上市，间隔时间长。2018年哌柏西利在中国上市主要是基于一项国际多中心研究结果，以及由本人牵头完成的哌柏西利联合来曲唑一线治疗中国HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的药代动力学研究。哌柏西利上市之际，哌柏西利联合AI对比单纯AI治疗的III期临床研究PALOMA-2的结果也正式公布，这使得哌柏西利的疗效和安全性在中国得到了广泛的认可和使用。在《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》中也明确CDK4/6抑制剂是HR阳性晚期乳腺癌一线和二线治疗的优选方案，且推荐等级高。具体为：绝经后或绝经前已行卵巢功能抑制的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案（IA）；一线内分泌治疗后进展的患者既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂（IA）。

中西方乳腺癌流行差异，亦不减低CDK4/6抑制剂在亚洲人群的获益

徐兵河教授：中国乳腺癌患者发病年龄更年轻，绝经前的比例也更高。中国乳腺癌的发病年龄在50岁左右，绝经前的晚期乳腺癌患者占40%左右。由于中西方乳腺癌发病年龄和绝经状态的差异，导致中国乳腺癌患者的预后更差，复发风险更高，而大多数国际多中心研究并没有纳入足够的中国人群，因此在中国人群中探索相关药物的疗效和安全性是非常必要的。由本人牵头完成的PALOMA-4研究探索了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI一线治疗亚洲人群的疗效和安全性，这也是第一个在亚洲人群开展的CDK4/6抑制剂相关研究。PALOMA-4研究与PALOMA-2研究所使用的临床设计相同，目前已取得阳性结果。相信PALOMA-4研究将为亚洲人群/中国人群使用CDK4/6抑制剂哌柏西利提供更直接、更强有力的循证医学证据。

哌柏西利是中国首个获批的CDK4/6抑制剂，且已经上市两年多了，因此临床实践中积累了丰富的临床经验，包括疗效、安全性和用药剂量方面。在PALOMA-2研究中，哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-ABC患者可以显著改善患者无进展生存期（PFS），从14.5个月延长至27.6个月，降低了44%的疾病进展风险（P＜0.0001）。安全性方面，哌柏西利在亚洲人群中最常见的不良反应与国际多中心研究一致，主要是中性粒细胞减少，但因中性粒细胞减少而导致永久停药的患者只有1.1%，发生率相对较低。当哌柏西利使用过程中出现中性粒细胞减少可以通过减量和延长给药时间来处理，因为哌柏西利导致的中性粒细胞减少与化疗不同，它是可逆的，停药后可很快恢复，同时可通过升白细胞药物等对症处理，帮助患者顺利完成治疗。

CDK4/6抑制剂哌柏西利大幅降价，可及性提高的同时，呼吁尽早进医保

徐兵河教授：哌柏西利药物降价的基础是疗效值得临床医生和患者的肯定，作为一线治疗可使患者无进展生存时间延长一倍以上。临床上有很多患者需要使用哌柏西利，但由于价格、医保等原因，无法承担这部分的费用，导致放弃用药。尽管既往有慈善赠药等政策，但对于诸多患者来说，依然无法承受，使得她们得不到最有效的治疗方案。自2021年1月起，哌柏西利进行了主动降价，125mg剂型的哌柏西利从3万直接降到1.3万多，降幅超过50%，减轻了患者经济负担，为患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利打下了坚实的基础。另外，仍然呼吁哌柏西利能够进入医保，纳入医保后哌柏西利的价格可能会进一步降低，这能使更多患者获益。无论如何，哌柏西利的降价措施，已经促使一部分患者获益，若以后能进入医保将会覆盖更大范围的患者。

责任编辑：Joe
排版编辑：Grace