BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了中国黑色素瘤脑转移（MBM）患者临床病理学特征、生存率和预后因素的真实世界分析的文章。特别邀请四川大学华西医院肿瘤中心肿瘤一科姜愚教授为我们带来深入解读。
CSCO 恶性黑色素瘤专委会常委
CACA 肉瘤专委会委员
CACA肿瘤心理学专委会常委
四川省肿瘤学会皮肤与软组织肿瘤专委会主任委员
四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会候任主任委员
四川省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主任委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会副主任委员
四川省免疫学会肿瘤免疫专委会常委
四川省肿瘤学会骨肿瘤专委会委员
1. 中国黑色素瘤脑转移患者临床病理学特征、生存率和预后因素的真实世界分析
2. 全脑放疗治疗黑色素瘤脑转移的单中心研究结果
3. 循环肿瘤DNA在达拉非尼或达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期黑色素瘤的预测性：一项临床验证研究
1. 中国黑色素瘤脑转移患者临床病理学特征、生存率和预后因素的真实世界分析
目的：为了明确东亚人群中黑色素瘤脑转移患者的临床病理特征和预后因素[1]。
方法：通过Kaplan-Meier分析来评估颅内无进展生存（PFS）和总生存（OS），通过Cox回归分析来判别与颅内PFS及OS相关的预后因素。
结果：2017年7月至2019年9月间，共纳入了431例被确诊为黑色素瘤脑转移的患者。黏膜亚型（p=0.013）、乳酸脱氢酶（LDH）水平（p=0.014）、黑色素瘤脑转移数量≥4（p=0.02）、局部治疗（p<0.0001）和PD-1抑制剂的使用（p<0.0001）是颅内无进展生存的独立预后因素。黏膜亚型（p=0.022）、LDH水平（p=0.005）、无颅外转移（p=0.01），同时存在肝转移（p=0.004）、局部治疗（p=0.001）和PD-1抑制剂的使用（p<0.0001）是OS的独立预后因素。黏膜亚型脑转移患者对PD-1抑制剂的应答率低（p=0.007），颅内无进展生存比其他亚型短。在BRAF突变黑色素瘤脑转移患者中，一线BRAF/MEK抑制剂治疗组较一线PD-1抑制剂治疗组在OS方面更具优势（p=0.043）。
结论：我们的发现阐述了东亚人群中黑色素瘤脑转移患者的临床病理特征和预后因素，提示黏膜亚型是黑色素瘤脑转移患者不良的预后和预测因素。相较于一线使用PD-1抑制剂治疗，一线使用BRAF/MEK抑制剂治疗可能给BRAF突变黑色素瘤脑转移患者带来更好的生存获益。
黑色素瘤位于继发脑肿瘤的第三位，临床数据显示，75%的黑色素瘤患者随着病程进展将出现脑转移。局部治疗手段的提升和系统药物治疗的发展提高了黑色素瘤脑转移的颅内控制率及总生存。但是这些研究数据基本都是出自无症状脑转移的临床研究，而此次研究共纳入431例黑色素瘤脑转移的患者，一半患者表现为有症状脑转移，这也是目前为止关于亚洲黑色素瘤脑转移的最大样本量的真实世界研究。由于黏膜亚型黑色素瘤生物学特性侵袭更高且对于免疫及化疗不敏感，黏膜亚型是黑色素瘤脑转移患者预后不佳的预测因素，同时文中提示有脑转移的患者肝和骨转移率高于普通IV期患者，MBM患者比普通黑色素瘤更容易伴随全身转移，且肺转移与4个或4个以上脑转移数量相关(p= 0.032)，其中机制值得进一步研究。
目前对于有症状脑转移中局部治疗扮演重要的角色，该研究也提示，在87%的患者中采用局部治疗[立体定向放射治疗（SRS）或全脑放射治疗（WBRT）]联合系统治疗，患者的生存获益得到提升。既往前瞻性临床研究证实双免治疗或伴BRAF V600E突变双靶治疗成为无症状脑转移患者的首选。本研究结果显示，对于BRAF V600突变的脑转移患者一线使用BRAF/MEK抑制剂的OS显著优于一线使用PD-1抑制剂（中位OS 14个月 vs 7个月，p=0.043）。本文少量数据提示，以双免治疗为主的免疫治疗对于亚洲有症状脑转移的患者生存较其他系统疗法生存有明显提升，中位OS达14月，这也与部分国外回顾性研究结果相符。当然由于真实世界研究本身的局限性，在我们的研究中免疫治疗效果也值得被再次思考。在具有不同病理亚型的亚洲人口中进行一项伴脑转移的黑色素瘤前瞻性多中心临床研究是必要的。
图1. BRAF突变患者接受和未接受BRAF/MEK抑制剂的颅内无进展生存率
图2. BRAF突变患者一线接受PD-1抑制剂和一线接受BRAF/MEK抑制剂的总生存率
2. 全脑放疗治疗黑色素瘤脑转移的单中心研究结果
背景：黑色素瘤脑转移（MBM）的治疗日益复杂，特别是考虑到靶向疗法、免疫疗法和放射疗法的最新进展。全脑放射治疗（WBRT）是一项悠久的放射治疗技术，但报道的患者疗效和治疗经验有限。我们试图报告我们单中心接受WBRT治疗的MBM患者的结果，并评估其他临床因素是否会影响预后[2]。
方法： 对单中心数据库进行回顾性分析。纳入2000 年至2018年诊断为MBM并接受WBRT治疗的患者，无论其是否接受其他全身系统治疗。在一定的时间间隔内评估WBRT后的脑部MRI扫描的影像学反应。评估与总生存（OS）、无远处复发生存（DFFS）、局部无复发生存 （LFFS）和无进展生存（PFS）相关的临床和治疗变量。还收集了放射治疗引起的不良反应数据，包括放射性坏死、出血和记忆障碍。
结果：63 名MBM患者最终被纳入我们的研究。69％的患者在WBRT时有≥5个脑转移灶，而68％的患者存在颅外病灶。WBRT的中位剂量为30 Gy（超过10次分割）。 中位随访时间为4.0个月。接受WBRT的患者中位OS为7.0个月、中位PFS为2.2个月、中位 DFFS为6.1个月、中位LFFS为4.9个月。体力活动状态（PS）在单因素和多因素分析中均与OS相关。单因素分析中，BRAF抑制剂是唯一能显著影响OS的全身系统性治疗（HR=0.24，95％CI，0.07~0.79，p=0.019），这种影响也扩展到了多因素分析。在单因素和多因素分析中，WBRT后病灶内出血均降低了 DFFS。患者治疗后的脑部扫描分析中，放射性坏死率为16％、出血率为32％、记忆力障碍为19％。
结论：接受WBRT的MBM患者的结果表明WBRT仍然是控制颅内病灶的有效治疗手段。治疗相关毒性，如病灶内出血、坏死或神经性认知不良反应有限。随着 WBRT技术的不断创新和系统治疗的发展，MBM的治疗结局可能会继续改善。未来的临床试验应评估 WBRT在现代环境中的作用。
图3.（左）接受WBRT治疗的MBM患者PFS的Kaplan-Meier曲线（n=63）。接受WBRT治疗的MBM患者（n=63）中位PFS为2.2个月（95％CI，1.7~3），6个月PFS为20.4％（95％CI，10.9~32）和12个月PFS为3.3％（95％CI，0.3~13.4）；（右）接受WBRT治疗的MBM患者OS的Kaplan-Meier曲线（n=63）。接受WBRT治疗的MBM患者（n=63）中位OS为7个月（95％CI，4~10.7），6个月的OS为52.7％（95％CI，37.4~65.9）和12个月的OS为22.7％（95％CI，10.6~37.5）。
表1. 影响总生存的因素的单因素和多因素分析
3. 循环肿瘤DNA在达拉非尼或达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期黑色素瘤的预测性：一项临床验证研究
背景：黑色素瘤缺乏有效的血液生物标志物来监测和预测治疗效果。游离细胞循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种潜在的生物标志物。然而到目前为止，尽管已应用各种检测方法，仍缺乏大型研究验证ctDNA变化与BRAF抑制剂、MEK抑制剂或BRAF+MEK抑制剂治疗后生存之间的关系。本研究目的在于评估基线ctDNA浓度和动力学是否可以预测生存获益[3]。
方法：在本项临床验证研究中，使用ddPCR法分析验证测量了两项临床试验中入组的18岁（含）以上患者治疗前和治疗过程中血浆样本的BRAF V600突变ctDNA。COMBI-d（NCT01584648）是一项双盲、随机III期临床研究，评价达拉非尼+曲美替尼对比达拉非尼+安慰剂在BRAF V600突变阳性不可切除/转移性黑色素瘤中的疗效，入组患者ECOG PS评分为0或1。COMBI-MB（NCT02039947）是一项开放标签、非随机、II期研究，评估达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变阳性转移性伴脑转移黑色素瘤的疗效。COMBI-MB研究队列A入组患者为无症状脑转移、既往无局部脑转移治疗、ECOG PS评分为0或1。在这两项试验中，生物标志物分析都是预先指定的探索性终点，并在COMBI-d和COMBI-MB的意向治疗（ITT）人群中进行。本研究分析了突变体拷贝数（治疗基线/治疗第4周/ctDNA零转换*)与疗效研究终点（PFS、OS和最佳缓解）之间的关系。研究使用Cox模型、Kaplan-Meier分析和log-rank分析探讨治疗前ctDNA浓度与PFS和OS的关系。除突变体拷贝数外，还研究了如LDH水平等其他预后变量的影响。
*零转换（Zero conversion），如ctDNA从基线可检测到转化为治疗过程ctDNA未检测出
结果：在COMBI-d中，345/423例（82%）获得治疗前血浆样本，224/423例（53%）获取治疗中（第4周）血浆样本。在COMBI-MB队列A中，38/76例（50%）颅内和颅外脑转移黑色素瘤患者获取治疗前和治疗中的样本。ctDNA分别在320/345例（93%）患者（COMBI-d）和34/38例（89%）患者（COMBI-MB）中的治疗前样本中检测到。当作为一个连续变量评估时，COMBI-d的基线BRAF V600突变阳性ctDNA浓度升高与较差的总生存相关（单因素分析，HR=1.13[95%CI，1.09~1.18]，p< 0.0001），并且不受与所入组的治疗组、基线LDH水平所影响（HR=1.08[1.03~1.13]，p=0.0020）。以血浆中变异拷贝数64个/mL作为ctDNA评估边界值 ，定义生存相关的高风险组或低风险组（PFS分析, HR=1.74[95%CI, 1.37~2.21]，p<0.0001; OS分析, HR=2.23[1.73~2.87]，p<0.0001)；该值与风险的相关性同时在COMBI-MB中得到验证（PFS分析, HR =3.20[95%CI，1.39-7.34]，p=0.0047; OS分析, 2.94[95%CI, 1.18~7.32]，p=0.016）。在COMBI-d中，第四周时ctDNA含量未检出与PFS和OS延长显著相关，尤其是在LDH升高的患者中显著相关（PFS分析，HR=1.99[95%CI，1.08~3.64]，p=0.027; OS分析, 2.38[95% CI，1.24~4.54]，p=0.0089）。
结论：治疗前和治疗中BRAF V600突变ctDNA评价可作为靶向治疗获益的独立、预测性生物标志物。
靶向治疗和免疫治疗显著改善转移性黑色素瘤患者的预后。而更加精细可靠的生物标志物可以帮助识别早期治疗失败的高风险患者。循环肿瘤DNA（ctDNA）能容易地从患者血液中获得，且最近发表的荟萃分析和综述提示ctDNA与黑色素瘤患者总生存存在相关性，初始治疗检测到ctDNA是一个不良的预后参数。然而在靶向治疗或免疫治疗间评估的ctDNA浓度却暂无数据。
在今天这篇文章里，作者提供了大量黑色素瘤患者的ctDNA测量结果，发现ctDNA浓度是BRAF V600突变靶向治疗过程中结果的一个独立的、预测性的生物标志物，基线ctDNA总量与PFS和OS的关系：基线ctDNA浓度越高，生存期越短。这与基线LDH浓度升高相类似。同时文章还报告了区分有利与不利病程的阈值。治疗前ctDNA浓度低于64拷贝/mL血浆的患者中位PFS为12.7个月（95%CI，10.8~16.3），而ctDNA浓度高64拷贝/mL血浆的患者中位PFS为6.5个月（95%CI，5.6~7.4)（HR=1.74[95%CI，1.37~2.21]；p< 0.0001）。治疗前ctDNA浓度低于64拷贝/mL的患者OS也显著延长，其中位OS为35.1个月（95%CI，27.1~48.8），而ctDNA浓度≥64拷贝/mL血浆的患者的中位OS为13.4个月（95%CI，11.9~16.1）（HR=2.23[95%CI，1.73~2.87]，p<0.0001），这些结果提示ctDNA可以作为一个黑色素瘤临床预后的预测因素。
然而，需要注意的是，尽管存在远处转移，但只有90%的患者在基线时可检测到ctDNA。因此，在考虑通过ctDNA进行治疗监测时，第一步应该是确定ctDNA是否完全可以检测到。同时由于目前对于ct DNA的检测尚无统一规范的平台，如何将ctDNA检测落实到日常临床，如何准确探索中国特殊亚型黑色素ctDNA阈值值得更多基础和临床研究探索。
图4. COMBI-d基线ctDNA水平与PFS(A)和OS(B)的关系
（变异拷贝数64个/mL作为ctDNA突变评估边界值，分别定义ctDNA状态为高风险和低风险）
图5. COMBI-d治疗第四周ctDNA水平与PFS(A)和OS(B)的关系
*零转换（Zero conversion），如ctDNA从基线可检测到转化为治疗过程ctDNA未检测出
图6. COMBI-MB治疗基线ctDNA水平与PFS(左)和OS(右)的关系
[1]. Wang Y, Lian B, Si L, et al. Real-world analysis of clinicopathological characteristics, survival rates, and prognostic factors in patients with melanoma brain metastases in China. J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Feb 21. doi: 10.1007/s00432-021-03563-0. Epub ahead of print. PMID: 33611636.
[2]. Jiang C, Kleber TJ, Switchenko JM, Khan MK. Single institutional outcomes of whole brain radiotherapy for metastatic melanoma brain metastases. Radiat Oncol.2021 Feb 8;16(1):31. doi: 10.1186/s13014-021-01754-0. PMID: 33557890; PMCID:PMC7871629.
[3]. Syeda MM, Wiggins JM, Corless BC, et al. Circulating tumour DNA in patients with advanced melanoma treated with dabrafenib or dabrafenib plus trametinib: a clinical validation study. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):370-380. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30726-9. Epub 2021 Feb 12. PMID: 33587894.
往期回顾
【医诺学院】BRAF+最前沿月评| 第三期 BRAF突变脑转移患者，一线使用BRAF/MEK抑制剂较一线免疫治疗带来更好生存获益
【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第二期 达拉非尼联合曲美替尼是我国BRAF突变阳性晚期或转移性黑色素瘤患者一线治疗的首选
【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第一期 BRAF+MEK双靶连续剂量是BRAF突变黑色素瘤标准治疗方案
排版编辑：Vincent
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