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【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第二期达拉非尼联合曲美替尼是我国BRAF突变阳性晚期或转移性黑色素瘤患者一线治疗的首选

2021年02月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BRAF+最前沿月评(原“黑色素瘤文献月评项目”) 项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了转移性黑色素瘤一线治疗方案疗效对比、靶向治疗和免疫治疗时代转移性黑色素瘤的预后趋势等内容，特别邀请浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科楼芳教授为我们带来深入解读。首图.png

楼芳

浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科副主任医师
美国罗马琳达大学和希望城国立癌症中心访问学者
中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会肝癌专业委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会委员
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专委会常委
浙江省抗癌协会抗癌药物委员会委员
浙江省抗癌联盟胆道肿瘤专业委员会委员
浙江省抗癌联盟小细胞肺癌专业委员会委员

1. 达拉非尼+曲美替尼在转移性黑色素瘤一线治疗方案中展现的有竞争力疗效

2. 靶向治疗和免疫治疗时代转移性黑色素瘤的预后趋势：来自日本单一中心的研究

3. 肢端黑色素瘤：生存预后更差

4. 黑色素瘤脑转移的生物学基础及新的治疗策略

5. 大型基因组数据库114,662例癌症患者的I–III类BRAF突变发生率

1. 达拉非尼+曲美替尼在转移性黑色素瘤一线治疗方案中展现的有竞争力疗效

目的与方法：基于网络meta分析系统回顾文献，评估已批准的黑色素瘤一线治疗药物的疗效对比情况。因此本文章通过检索不同的医学数据库进行文献回顾，入选文献包括II期/III期随机对照临床试验，所纳入患者均为既往未经治疗的成人晚期或转移性黑色素瘤患者。

结果：网络meta分析结果显示，达拉非尼+曲美替尼（D+T）较靶向单药方案可显著提高患者的生存获益；达拉非尼+曲美替尼与encorafenib+ binimetinib或cobimetinib+vemurafenib相比疗效相当。与免疫疗法相比，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的结果总趋势有所区别：除免疫双药外，达拉非尼+曲美替尼的无进展生存获益显著高于免疫治疗，而总生存的生存获益相当。

结论：达拉非尼+曲美替尼的长期生存数据提示该疗法在既往未经治疗的黑色素瘤患者中为首选治疗方案之一。

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图1. 文献报道纳入系统回顾和meta分析的流程图

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图2. ITT人群接受达拉非尼+曲美替尼对比其他疗法的无进展生存期森林图

（*HR值置信区间数值横跨1则代表无统计学差异）

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图3. ITT人群接受达拉非尼+曲美替尼对比其他疗法的总生存期森林图

（*HR值置信区间数值横跨1则代表无统计学差异）

专家点评

近年来，随着免疫和靶向药物在黑色素瘤领域中的应用，使黑色素瘤患者的生存得到显著改善。但目前尚缺乏一线治疗方案的头对头随机临床研究，因此对于晚期或转移性黑色素瘤的最佳治疗方法尚不清楚。本研究应用网络meta分析系统回顾文献，评估已经获批黑色素瘤一线治疗药物的疗效对比情况。最终纳入符合条件的15项研究（163篇文献），其中8项研究评估靶向治疗，7项研究评估免疫治疗。结果显示，达拉非尼联合曲美替尼与encorafenib+binimetinib或cobimetinib+ vemurafenib相比疗效相当，显著较单靶和化疗的疗效更好；与免疫相比，达拉非尼联合曲美替尼较单免方案的PFS疗效更好，与双免联合的PFS相当，而OS与免疫治疗相当。本研究是基于全球多中心的研究数据，以欧美国家的数据为主，而针对我国特殊类型的黑色素瘤，2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报道了中国人群达拉非尼联合曲美替尼真实世界研究的数据，其中，一线接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者中位PFS和中位OS分别为11.2个月和24.0个月，与全球数据一致。并结合我国中国临床肿瘤学会（CSCO）最新指南推荐，以及药物的可及性，达拉非尼联合曲美替尼是我国BRAF突变阳性晚期或转移性黑色素瘤患者一线治疗的首选。

2. 靶向治疗和免疫治疗时代转移性黑色素瘤的预后趋势：来自日本单一中心的研究

研究目的：抗肿瘤疗法，尤其是靶向治疗和免疫治疗的发展已极大改变了转移性黑色素瘤的治疗选择。但迄今为止，直接比较在日本引入这些新的治疗方案前后的OS的研究凤毛麟角。

研究方法：我们回顾性研究了1989年至2019年间在我院接受治疗的转移性黑色素瘤患者，以对比新疗法为患者带来的OS获益。

研究结果：本研究共纳入115例转移性黑色素瘤患者（其中皮肤来源92例；黏膜14例；葡萄膜2例）。 Kaplan–Meier分析显示，接受靶向治疗/免疫治疗（TT/IO）的患者组（n = 47），中位OS为19.0个月，比接受常规化疗患者组（n = 42，中位OS为8.0个月）或不进行任何治疗组（n = 26，中位OS为6.0个月）显著更长（P <0.001）。在TT/IO组进行的亚组分析显示，更年轻的患者和BRAF突变的患者，可以获得更为显著的OS延长。随着治疗线数的增加，中位OS倾向于延长。

研究结论：我们的研究确证了转移性黑色素瘤的新疗法引入后，中位OS的确有显著改善。但是，可能由于不同种族导致的临床特征的差异，长期的OS获益有限。为了改善黑色素瘤的总体预后，包括围手术期治疗在内的对黑色素瘤整体治疗策略都需要进一步加强。

表1. 患者基线特征

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图4. 自被确诊后的OS。患者被分为三组：无治疗组、传统化疗组和靶向/免疫治疗组

3. 肢端黑色素瘤：生存预后更差

研究背景：原发性黑色素瘤的解剖部位与生存率显著相关，肢端黑色素瘤的预后与躯干或头颈部位黑色素瘤存在争议。

目的：回顾和评估上肢肢端和下肢肢端黑色素瘤疾病相关的预后因素和生存结局。

方法：回顾性分析524例肢端黑色素瘤。

结果：下肢肢端黑色素瘤的数量最多，足/脚趾黑色素瘤在老年人中更常见。肢端雀斑样黑素瘤多见于下肢，主要分布在四肢远端。然而，肢端黑素瘤更常见溃疡且多为BRAF野生型并伴有明显的淋巴血管侵犯（表1）。足、趾黑色素瘤较腿部黑色素瘤更容易复发。上肢和下肢黑色素瘤的5年总生存率相同，为62%。手指（P=0.0001）和脚趾（P=0.005）黑色素瘤患者的总生存率比手臂和腿部黑色素瘤更差。肢端黑色素瘤患者的总生存率（P=0.00）和无病生存率（P=0.001）与非肢端黑色素瘤患者相比更差（图1）。尽管没有经过Breslow厚度、溃疡和淋巴结的受累状态的分层，在我们的回顾性研究中提示肢端位置本身与较差的预后相关。

结论：即使没有发现它们与预后相关的主要预测因子，肢端黑素瘤明确预示着较差的生存期。

表2. 不同病变部位的临床病理参数

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图5. 肢端亚型和非肢端亚型黑色素瘤的无复发生存和总生存

专家点评

肢端黑色素瘤在亚洲人群常见，但在高加索人群非常罕见，而该研究是基于土耳其高加索人群的524例肢端黑素瘤患者数据进行分析。结果显示，远端病灶较近端病灶更容易发生溃疡和淋巴管及血管侵犯，并且脚趾端黑色素瘤的无复发生存期（DFS）较足部黑色素瘤的更差（P=0.01），手指端黑色素瘤和脚趾端黑色素瘤的OS分别较手掌端黑色素瘤（P=0.0001）、腿部黑色素瘤更差（P=0.005），从一方面也反映出伴有溃疡的黑色素瘤患者预后更差，这一结论也在文中单因素分析中得到证实，溃疡是DFS和OS的危险因素，HR值分别为4.335和5.179，P=0.0001和P=0.0001，结论与既往报道的一致。文中也指出，肢端型黑色素瘤较非肢端型黑色素瘤的DFS和OS更差，P值分别为0.001和0.0001。上肢BRAF V600E突变率较下肢的BRAF突变率更高（P=0.003），尤其是手掌部黑色素瘤，100%（10/10）的患者发生BRAF V600E突变，显著高于其他部位。由于该研究是一篇回顾性研究，数据是基于医院病史数据的采集，因此会有许多数据的缺失，所以文中并没有对患者进行更详细的临床分期、治疗方式等的分析，因此也期待有其他更详细数据的报道指导临床实践。

4. 黑色素瘤脑转移的生物学基础及新的治疗策略

摘要：脑转移是晚期黑色素瘤患者最致命的并发症，长期以来一直与预后不良有关。近年来，黑色素瘤脑转移（MBM）治疗方法取得了极大的进展，靶向治疗（BRAF-MEK抑制剂组合）和免疫检查点抑制剂（CTLA-4抗体、PD-1抗体组合）的疗效令人印象深刻。尽管如此，与颅外转移相比，这些治疗在颅内转移部位的持续应答时间仍然较短，并且有人认为，存在有助于治疗逃逸的脑微环境的独特特征。本文用最新的研究从生物学和病理生理学角度来对黑色素瘤脑转移的发生、发展作一综述。然后我们讨论了对MBM患者开放临床试验的现状，最后也阐述了该领域正面临的挑战。

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图6. 显示MBM启动过程的示意图

黑色素瘤细胞离开原发肿瘤进入血液循环。在脑微血管中，一些细胞通过血脑屏障迁移，并沿着内皮细胞的外侧生长。最终，这些细胞中的一部分从静止状态出现并形成微转移，有限数量的微转移可形成大转移灶。

专家点评

黑色素瘤伴脑转移的患者预后极差，40%~60%的晚期黑色素瘤患者会出现脑转移，一经确诊，中位生存率在5个月以内。本研究从病理生理学及微环境来分析MBM的发生、发展，以及可能作为临床靶点的治疗探索。文中指出，作为对神经元有支持保护和营养作用的神经胶质细胞，可能在MBM发生、发展过程中也起到促进作用，例如星形胶质细胞，不仅通过分泌多种生物因子来支持脑转移瘤的生长，还通过诱导肿瘤细胞高表达抗凋亡基因来达到肿瘤抗凋亡的作用，还可以阻隔肿瘤细胞内钙离子浓度而使肿瘤细胞免受化疗的伤害。随着免疫和靶向药物在黑色素瘤系统治疗后，黑色素瘤患者的预后得到显著改善，既往的研究显示，伴有脑转移的患者颅内应答率与颅外的应答率相当。COMBI-MB研究中，D+T在BRAF V600突变阳性的脑转移患者的颅内有效率为58%（95%CI 46~69）；PD-1抗体单药对初治无症状的脑转移患者，颅内有效率为26%；CheckMate-204研究中，伊匹木单抗+纳武利尤单抗（Ipi+Nivo）后序贯Nivo单药维持，脑转移患者颅内有效率为54%，澳大利亚的ABC研究中，Ipi+Nivo组颅内有效率为51%，而Nivo单药组的颅内有效率仅为20%。文中也列举了目前正在开展的系列临床研究，基于免疫和靶向的其他治疗，以期望脑转移患者获得更好疗效，也期待文中提及的临床前研究向临床试验的转化，使更多的脑转移患者获益。

5. 大型基因组数据库114,662例癌症患者的I–III类BRAF突变发生率

背景：BRAF突变在许多癌症（尤其是黑色素瘤、结肠直肠癌和甲状腺癌）中相对普遍，而在肺癌中则相对较少。这些突变可以被具有良好临床活性的BRAF和MEK抑制剂靶向抑制。关于BRAF I类突变（V600基因）的各种相对发生率的报道有所差异，这些突变被定义为通过刺激BRAF的单体活化而表现出极强的激酶活性。II类突变，定义为不依赖RAS并可以作为信号通路的二聚体的非V600突变。III类突变，定义为“激酶死亡”，与BRAF野生型相比具有较低的激酶活性。

研究方法与结果：前瞻性研究主要集中于I类BRAF突变（仅限于V600基因）的肿瘤患者，其中BRAF联合MEK抑制剂的应答率高达70％。我们报道了114,662例接受二代测序的全面基因组分析的患者队列中的各种类型的BRAF突变的相对突变率。在这些患者中，4517例（3.9％）存在致病性或潜在致病性的BRAF突变。其中，黑色素瘤1271例，在所有肿瘤中突变率最高，占所有测序黑色素瘤样本的39.7％。总人群中有2841例患者存在I类（V600）突变（占BRAF突变的62.1％，占全部的2.4％）。746例患者存在II类突变（占BRAF突变的16.5％，占全部的0.7％），801例患者存在III类突变（占BRAF突变的17.7％，占全部的0.7％）。了解这些突变类型的相对突变率，对开发治疗非V600突变癌症有更好疗效的药物大有帮助。

表3. 全部接受测序的114,662患者中的I、II和III类BRAF突变

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图7. 不同肿瘤中I、II和III类BRAF突变率

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图8. 不同肿瘤中I、II和III类BRAF突变相对占比

参考文献

[1]. Wu J, Das J, Kalra M, Ratto B. Comparative efficacy of dabrafenib + trametinib versus treatment options for metastatic melanoma in first-line settings. J Comp Eff Res. 2021 Jan 15.

[2]. Matsui Y, Sasaki J, Takatsuka S, Takenouchi T. Trends in the prognosis of metastatic melanoma in the era of targeted therapy and immunotherapy: A single-institution survey in Japan. J Dermatol. 2021 Jan;48(1):75-79.

[3]. Tas F, Erturk K. Limb melanomas: acral melanomas have worse survival. J Dermatolog Treat. 2021 Feb 15:1-8.

[4]. Phadke M, Ozgun A, Eroglu Z, Smalley KSM. Melanoma brain metastases: Biological basis and novel therapeutic strategies. Exp Dermatol. 2021 Jan 17.

[5]. Owsley J, Stein MK, Porter J, et al. Prevalence of class I-III BRAF mutations among 114,662 cancer patients in a large genomic database. Exp Biol Med (Maywood). 2021 Jan;246(1):31-39.

往期回顾

【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第一期 BRAF+MEK双靶连续剂量是BRAF突变黑色素瘤标准治疗方案

责任编辑：Marie
排版编辑：Lillian

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