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张玉蛟教授Nature Review发文，首创“ISABR”名称并分享放疗创新策略

2016年03月12日

作者：解放军307医院孙冰

美国MD Anderson癌症中心Joe Y. Chang（张玉蛟）教授的团队于2015年5月发表在国际最顶尖肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）的研究（2015, 16: 630），比较立体定向放疗（Stereotactic Ablative Radiotherapy, SABR）或手术（肺叶切除及纵隔淋巴结清扫）治疗早期肺癌，显示SABR与手术相似、甚至优于手术的结果。SABR治疗Ⅰ期非小细胞肺癌，可获得照射野内≥95％肿瘤局部控制率，在淋巴结复发（复发率约5-10%）及远处转移（15-20%）方面，与手术治疗组的效果相似，尽管SABR没有照射区域淋巴结。与手术治疗相比为何单纯病灶SABR治疗并没有增加淋巴结转移和远处转移率？有研究者推测由SABR杀伤的肿瘤细胞可能成为一个肿瘤疫苗刺激反应，抑制肿瘤转移。那么将来如何进一步提高SABR疗效呢？张教授提出将免疫治疗与SABR（也称放射手术）结合，大剂量SABR（>5 Gy）杀伤肿瘤细胞后释放的一些物质，可更有效地诱导机体肿瘤特异性免疫，从而杀伤远位肿瘤细胞，降低远处转移。这个放疗领域的创新策略——免疫治疗（immunotherapy）结合SABR的研究设想近年内越来越得到研究者的重视。ISABR名称的创立及进一步研究方向首先由张教授提出，并于2016年3月9日在线发表于国际最著名的自然科学杂志的子刊Nature Review Clinical Oncology杂志。

我们知道几乎所有的肿瘤在不同的治疗阶段都需要放疗。2010年一项研究显示常规放疗除了能杀伤肿瘤，也能激活宿主的免疫系统。放疗能调节肿瘤表型，增强抗原提呈和肿瘤免疫原性，增加细胞因子的产生，改变肿瘤微环境，从而通过增强免疫系统杀伤肿瘤。免疫治疗药物能促进宿主抗肿瘤免疫反应，因此放疗与免疫治疗结合理论上会有很大的发展及应用前景。SABR在临床的应用逐渐拓宽，那么消融放疗的剂量是否也能更加强烈地刺激免疫反应？如果是，即可以将SABR与免疫治疗结合来增加抗肿瘤效应。该文章即探索了临床前期及临床支持SABR后免疫系统激活的证据。然后作者分析了免疫治疗联合SABR（首次命名为“ISABR”）的疗效。最后，作者提供了指导原则有助于未来ISABR的临床研究开展，并期望此研究领域会有更多的进展。

临床前期动物研究证据

几项临床前期研究的数据已证实SABR治疗后免疫反应的活化（下图1）。例如，肿瘤引流区淋巴结T细胞启动效应的增加，导致杀伤T细胞的激活和原发肿瘤和远处转移灶的清除。采用不同放疗分割剂量而导致的免疫效应的差异也有报道，证实放疗剂量和分割方案的重要性。常规分割放疗对免疫效应无或有较低刺激作用，单次或多次SABR则能够更有效启动免疫效应。除了研究集中于SABR的免疫调节作用，SABR与免疫治疗的成功结合导致协同的抗肿瘤效应，已经在临床前期研究中报道了。目前免疫检查点抑制剂已成为一个重要的治疗策略使抗肿瘤免疫效应激活，加入免疫治疗与SABR又产生更好的治愈效果。

SABR结合肿瘤特异性治疗疫苗会产生原位疫苗效应，即刺激系统有效的免疫反应（图1）。SABR可刺激免疫系统来阻止肿瘤复发和/或转移。同时，SABR破坏了肿瘤的支撑微环境，使得肿瘤杀伤免疫细胞更容易进入肿瘤区域，长驱直入肿瘤中心。而加入外源免疫治疗后，如免疫抑制检查点抗体（抗PD-1或抗CTLA-4），即ISABR治疗，会进一步强化免疫力，降低淋巴结侵犯和远处转移，取得更高的治愈率。

图1 SABR的抗肿瘤效应

ISABR的临床证据

SABR与免疫治疗相结合成功的病例从2012年以来相继发表。最早的一例报道SABR（28.5 Gy/3f）与ipilimumab (抗CTLA-4的单克隆抗体)相结合，成功治疗转移性黑色素瘤患者的椎旁转移灶。SABR治疗后CT扫描的结果不仅证实了局部疗效，而且放疗野外的远处病灶也明显退缩。局部放疗与CTLA-4免疫治疗结合导致了系统性抗肿瘤活性，称为远位效应（abscopal effect）。发表于2013年的一个研究发现，黑色素瘤脑转移患者接受ipilimumab治疗同时，给予全脑放射治疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS）治疗的病人中，接受WBRT和ipilimumab治疗者的中位生存期是3.1个月，而接受SRS和ipilimumab治疗者的生存时间是19.9个月。ISABR组患者生存期明显提高。

图2 一例肾上腺癌肺转移患者接受ISABR治疗的效果

（病例由MD Anderson肿瘤中心提供。患者入组该中心的ISABR临床研究，接受免疫治疗后，选择最大的肺转移灶给予SABR治疗，随后继续ipilimumab治疗。图A示放疗前多发肺转移灶（黄色箭头），图B示放疗计划照射其中一个病灶，图C示放疗后1年的多发肺转移灶已完全消失。）

上述显著的结果为开展ISABR临床试验奠定了基础。作者列表显示了9项已经发表的临床研究，探讨SABR结合ipilimumab或其他免疫治疗的毒性和疗效。同时列举了9项正在开展的临床ISABR研究，探讨ISABR的剂量递增、安全性和有效性，课题涉及多种实体瘤，包括肺癌、肝癌、脑瘤等。约翰霍普金斯大学的研究者正招募新发脑或脊柱转移的转移性黑色素瘤患者；宾夕法尼亚大学发起SABR后序贯免疫治疗对转移性黑色素瘤的研究（RADVAX）；MD安德森肿瘤中心也开展多项ISABR治疗展期实体瘤的临床试验。张教授也牵头了一项Ⅱ期临床随机研究，比较 ISABR与单用SABR治疗对Ⅰ期或复发的孤立肺病灶NSCLC的疗效。

未来的方向

作者指出，有足够证据支持探索免疫治疗和SABR的结合。尽管如此，在设计检测ISABR疗效的临床试验之前，几方面的问题仍要充分考虑到。首先，选择合适的病人仍然至关重要。ISABR依赖于SABR治疗肿瘤而激发的个体化肿瘤特异性免疫，因此肿瘤的组织学类型、分期是临床试验设计中要考虑的重要因素。其次，ISABR的最佳治疗时机非常重要。在充分了解各个免疫治疗药物的机制和作用后，有助于设计SABR和免疫干预的序贯顺序及时机。最后，要考虑患者对治疗的敏感性不同并制定相关治疗策略和检验疗效方法。采用以往的肿瘤缩小率、生存时间等指标实时评价ISABR的疗效已显得不够全面，不能够显示早期的疗效。因为有的肿瘤会出现暂时的早期假恶化，但随后反应良好。因此作者列表推荐了一系列能够早期证实或反映免疫系统激活的生物标志物，涉及了Ⅰ至Ⅳ期肺癌、早期肝癌、Ⅳ期结直肠癌等。上述再与传统肿瘤评效手段相结合，会更加有助于研究设计SABR与免疫治疗的强度、是否序贯和维持治疗，也有助于鉴定可从ISABR治疗中获益的患者。

该文章最后展望，预计在未来几年这些ISABR临床试验的结果会应用于临床，能够延长生存期甚至治愈，使更多早期和晚期肿瘤患者获益。本文提供了进一步研究的指导原则以促进ISABR的发展。我们相信ISABR的临床协同效应研究只是刚刚开始，但前途无量。

来源：“壹生”APP和“中国医学论坛报今日肿瘤”微信公众号