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探索不止，方得始终——MET 14外显子跳跃突变的治疗现状和发展方向（上）

2021年01月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着人们对肺癌分子机制的研究日益深入，越来越多的驱动基因得以发现，2005年首次发现MET 14外显子突变（METex14）是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因。MET-TKI在METex14肺癌患者中展现出较好的疗效，其获得性耐药机制也逐渐明朗。近年来也有研究发现METex14肺癌富集PD-L1表达。发展更有效的TKI药物、进一步明确MET-TKI的耐药机制，以及探索免疫治疗在METex14肺癌中的作用是亟需解答的热点问题。

MET基因异常可导致多种肿瘤的发生

肝细胞生长因子（HGF）/MET通路异常可通过下游MAPK、PI3K等多种激酶通路而导致肿瘤的发生、发展和转移，HGF结合于MET后，通过内吞作用进入细胞，进而通过蛋白酶降解受体而中断信号。而MET 14外显子发生突变后，可通过降低细胞内吞，增加受体半衰期，持续信号活化，对配体结合过度反应，与其他激酶相互激活而导致信号持续活化，继而诱导肿瘤发生。

MET近膜域可发生插入、缺失和碱基替换等形式的突变，这些突变都位于14外显子周围，可产生剪切变异体，也就是14外显子跳跃突变，进而导致MET活性增加，促进肿瘤的发生发展。此外，MET还具有各种形式的异常改变，可发生于多种实体瘤中。例如METex14突变还可见于小细胞肺癌（SCLC）和乳腺癌，SCLC可发生MET 10外显子跳跃突变，MET基因扩增见于NSCLC、SCLC、乳腺癌和结直肠癌，MET基因融合见于NSCLC和胶质瘤等（图1）。

图1 MET基因异常可见于多种实体瘤

1986年首次发现MET以来，人们对HGF/MET通路的理解不断深入。从2002年开始，小分子抑制剂陆续开始出现，2005年随着METex14跳跃突变的发现，多种MET抑制剂迎来了研发热潮。直到2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了克唑替尼用于METex14突变NSCLC的治疗，随后，MET迎来了治疗进展的小高峰，2019年，Capmatinib和Tepotinib等特异性MET-TKI的研究结果公布，对于METex14跳跃突变具有更好的疗效。

METex14是NSCLC的驱动因素，具有富集PD-L1高表达等免疫特征

NSCLC中的MET突变多见于吸烟者，多为独立存在（74%），也可与KRAS（11%）和EGFR（15%）同时存在，后种情况多见于EGFR-TKI获得性耐药。既往研究发现在肺腺癌中，METex14改变发生率为2.94%，可分为METex14跳跃突变和METex14其他点突变，前者发生率为2.36%，而后者发生率为0.58%。MET和磷酸化MET常在METex14肺癌中表达。

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Awad等对1387例具有METex14跳跃突变的NSCLC患者进行全面检测以发现潜在获得性耐药机制，发现METex14发生率是2.3%，14外显子改变涉及供体区、受体区、多嘧啶序列、D1010、Y1003等多个位点。其中6名患者同时具有多种METex14改变。和野生型患者相比，METex14改变的NSCLC患者富集高PD-L1阳性（≥50%，图2），但是具有显著更低的肿瘤突变负荷（TMB），而TMB和PD-L1的表达不相关。METex14样本中罕见同时存在NSCLC的其他驱动基因改变，但是不同功能位点改变均可见同时存在MDM2、CDK4和MET扩增（图3）。

图2 METex14跳跃突变NSCLC富集PD-L1高表达

图3.不同METex14跳跃突变功能位点同时存在MDM2、CDK4和MET扩增

参考文献

1. Ravi Salgia. MEeT the Professor: Where Do We Go Now? 2020 ASCO.

仅供医疗专业人士参考

审批编号：CN-72119

有效期至：2021-4-20

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley