近日美国临床肿瘤学会（ASCO）于Journal of Clinical Oncology（简称JCO）杂志发布了《2021年度ASCO临床肿瘤进展报告》，报告总结了年度最具价值最具突破性的临床肿瘤进展，其中“胃肠道恶性肿瘤驱动基因分子谱研究进展”为年度最重要进展，免疫治疗和靶向药物也几乎占据了治疗进展的半壁江山，该报告为临床医师明确恶性肿瘤治疗现状把握未来趋势提供了权威参考信息。
一、年度最重要进展——胃肠道恶性肿瘤驱动分子谱研究进展
胃肠道（GI）恶性肿瘤包括食管癌、胃癌、小肠癌、胆道癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌和肛门癌等，占据了全球26%的恶性肿瘤发病率和35%的死亡率。手术和放化疗是传统的主流治疗方式，但疗效有限且患者生活质量较差。驱动分子分析为GI恶性肿瘤患者增加了治疗选择的可能，通过检测肿瘤特定基因突变（包括扩增融合等）、表观遗传改变、蛋白组学及其他标志物的表达有助于实施靶向治疗等个体化方案，并能最大限度减少治疗不良反应。
T-DXd（trastuzumab deruxtecan,DS8201）是一种HER2抗体和化疗药物伊立替康偶联的新型药物，可实现细胞毒性药物靶向载荷传递至肿瘤细胞。T-DXd在Ⅰ期临床研究崭露头角后，Ⅱ期DESTINY Gastric-01试验进一步评估了其针对一线治疗进展HER2+胃/胃食管结合部癌的疗效和安全性。患者被随机分配至T-DXd治疗组（n=125）或化疗组（n=62），结果提示两组客观缓解率（ORR）分别为51.3％和14.3％，中位总生存期（OS）分别为12.5和8.4个月。T-DXd治疗组显示出了显著的生存获益优势。另一项Ⅱ期DESTINY-CRC01研究则评估了T-DXd用于二线以上治疗进展的HER2+转移性结直肠癌患者（n=78）的疗效，结果获得了45.3%的ORR，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）23例。
2. 帕博利珠单抗显著延长伴随错配修复缺陷结直肠癌患者无进展生存期（PFS）
约5％的转移性结直肠癌患者伴随高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷特征（MSI-H/dMMR），帕博利珠单抗作为广泛使用的PD-1单抗，在其前瞻性随机对照Ⅲ期KEYNOTE-177试验中挑战化疗±贝伐珠单抗/西妥昔单抗一线治疗晚期转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者，该研究于2020年ASCO年会发布的中期数据显示帕博利珠单抗治疗组获得了PFS翻倍（8.2个月 vs. 16.5个月）的亮眼数据，且严重治疗相关不良反应明显更低（22% vs. 66%）。基于此研究美国FDA于2020年6月批准帕博利珠单抗用于不可切除/转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者一线治疗。
二、恶性肿瘤预防进展
阿司匹林可降低林奇综合征长期患癌风险
林奇综合症（Lynch syndrome）是一种遗传性疾病，普通人群结肠直肠患癌风险为4%~5%，而林奇综合征患者的风险高达20%~80%。CAPP2研究对427例林奇综合征患者随机予以阿司匹林或者安慰剂口服，并进行了长达20年的随访调查，结果表明阿司匹林能降低林奇综合征患者44%的结直肠癌发病率，这种风险差异在口服阿司匹林第5年就会有所体现且保护作用能持续多年。但鉴于阿司匹林的不良反应，最佳药物剂量和服药时间依然需进一步明确。
三、恶性肿瘤靶向治疗进展
1. ADC类药物T-DXd对肺癌显示出治疗前景
抗体偶联药物T-DXd因其独特的作用机制和明确的疗效已被美国FDA批准用于乳腺癌治疗并授予其用于晚期HER2+胃/胃食管交界处腺癌突破性疗法和孤儿药资格，Ⅱ期临床DESTINY-Lung01研究则评估了T-DXd用于晚期HER2+ 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性，结果获得了61.9%的缓解率和14个月的中位PFS，3级以上不良反应发生率为52.4%，显示出可观的治疗前景。
2. 术后靶向药物辅助治疗可显著延长早期EGFR+NSCLC患者PFS
含铂辅助化疗能降低Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者约16%的术后复发风险，前瞻性随机对照Ⅲ期临床ADAURA研究的结果为此类患者提供了术后辅助治疗新选择。该研究发现第三代EGFR-TKI奥希替尼相较于安慰剂能显著提高EGFR+ NSCLC患者（部分接受了化疗）术后2年无疾病进展生存率（90% vs. 44%）, 奥希替尼能减少Ⅱ~ⅢA期EGFR+ NSCLC患者83%的术后复发风险，这一结果将改写早期EGFR+NSCLC患者术后辅助治疗格局。
3. 塞尔帕替尼（selpercatinib）获批用于RET融合阳性NSCLC患者
约1%~2% NSCLC患者携带RET融合突变， LIBRETTO-001研究评估了塞尔帕替尼对化疗经治（n=49）以及初治（n=39）RET融合阳性NSCLC患者的疗效及安全性。两组均获得了较高且持久ORR。经治组群的ORR为64%，中位PFS为17.4个月，初治患者的ORR更是高达85%，没有出现因不良反应减量和终止治疗的情况。基于此研究数据美国FDA批准塞尔帕替尼用于转移性RET融合阳性NSCLC成年患者。
4. PARP抑制剂可显著延长激素抵抗型前列腺癌患者PFS
约三分之一的激素抵抗型转移性前列腺癌（mCRPC）患者携带有害同源重组修复（HRR）基因突变，包括BRCA 1/2、ATM等突变。Ⅲ期临床PROfound研究纳入了携带BRCA 1/2或ATM突变的mCRPC患者并分别予以PARP抑制剂奥拉帕利或阿比特龙治疗。结果奥拉帕利组中位PFS达7.4个月，中位OS为19.1个月，而阿比特龙组PFS为3.6个月，OS为14.7个月。奥拉帕利组3级以上不良反应发生率更高，常见的为贫血、乏力等。据此研究结果美国FDA于2020年5月批准奥拉帕利用于内分泌治疗进展携带HRR基因突变的mCRPC患者。
5. 奥希替尼可改善NSCLC软脑膜转移患者临床症状及生存期
约有9%的EGFR突变阳性NSCLC患者可发生软脑膜转移。Ⅰ期BLOOM临床研究显示奥希替尼能有效降低EGFR突变阳性NSCLC患者软脑膜转移风险并能改善相关症状，且生存期明显长于平均水平。研究纳入的41例出现软脑膜转移的EGFR突变阳性NSCLC患者中位PFS为8.6个月，中位OS为11个月，半数入组时出现神经症状的患者症状得以改善，常见的不良反应包括皮疹，腹泻等。
四、恶性肿瘤联合治疗进展
1. 图卡替尼联合标准治疗可延迟HER2+乳腺癌患者脑转移进展
图卡替尼（Tucatinib）是一种针对HER2的酪氨酸激酶抑制剂，具有对HER2高度选择性和血脑屏障穿透性强的特点。根据HER2- CLIMB这一随机对照临床研究结果，在标准方案（曲妥珠单抗和卡培他滨）的基础上联合图卡替尼能显著降低HER2+晚期乳腺癌患者脑转移和死亡风险。联合方案相较于标准方案能降低患者68%的脑转移风险，两组的中位OS分别为18.1和12个月。基于此研究数据，美国FDA批准图卡替尼联合曲妥珠单抗/卡培他滨为不可切除局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者的标准方案，包括既往接受过一线以上靶向治疗的脑转移患者。
2. 免疫治疗联合新辅助化疗或能进一步改善早期三阴性乳腺癌预后
三阴性乳腺癌（TNBC）预后极差，研究显示早期TNBC患者术前接受新辅助化疗有助于改善预后。在KEYNOTE-522这一随机对照Ⅲ期临床研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合新辅助化疗对比标准新辅助化疗组能显著提高术前病理完全缓解率（64.8% vs. 51.2%），且无事件生存和总生存时间也更具优势，而术前达到CR的患者预后更佳，该研究再一次彰显了免疫治疗在难治性恶性肿瘤的应用价值。
3. CDK4/6抑制剂能降低高危HR+/HER2-乳腺癌患者早期复发风险
阿贝西利（Abemaciclib）是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，已被美国FDA批准联合芳香化酶抑制剂应用于绝经后HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌。monarchE这一前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究则评估了阿贝西利联合内分泌药物用于HR+/HER2-高危早期（淋巴结转移）乳腺癌患者术后辅助治疗的疗效和安全性。结果表明联合治疗组和标准内分泌治疗组的2年无浸润性病变生存率分别为99.2%和88.7%，不良反应发生率分别为97.9%和86.1%。这一结果可能改写未来HR+/HER2-早期高危乳腺癌术后治疗模式，当然尚需要进一步观察OS等数据并精确识别药物获益亚组人群。
4. 双免疫治疗跻身晚期NSCLC一线治疗方案
对于驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）可成为与化疗并驾齐驱的一线标准治疗方案。在CheckMate 227这一开放标签随机对照Ⅲ期临床研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案对比标准的化疗方案显著改善了晚期NSCLC患者的OS，其中PD-L1表达＞1%的患者中位OS分别为17.1和14.9个月，PD-L1表达＜1%的患者OS分别为17.2和12.2个月。两个治疗组不良反应发生率分别为24.5%和13.0%，基于此高水平研究的确凿证据，美国FDA于2020年批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫方案可用于一线治疗PD-L1表达＞1%的晚期NSCLC的患者，成为化疗之外治疗新选择。
5. 利妥昔单抗联合化疗可改善成熟B细胞来源非霍奇金淋巴瘤（NHL）儿童患者生存率
利妥昔单抗可显著提高B细胞来源NHL成年患者化疗疗效，然而对于儿童患者疗效和安全性未知。一项开放标签随机Ⅲ期研究（NCT01516580）纳入了328例2~17岁的高危B细胞来源NHL患者，随机予以标准化疗或在此基础上联合利妥昔单抗治疗。结果表明两组的3年无复发生存率分别为82.3%和93.9%，3年OS率分别为87.3%和95.1%。联合组4级以上不良反应发生率更高（33.3% vs. 24.2%）。
6. 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗为晚期肝癌治疗近十年新突破
晚期肝细胞癌（HCC）预后极差，以索拉非尼为代表的的分子靶向药物一直占据治疗核心地位，但疗效却亟需突破。IMbrave150这一前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合方案挑战一线金标准索拉非尼治疗晚期HCC患者，二者的1年OS率分别为67.2%和54.6%，中位PFS分别为6.8和4.3个月。两组严重不良反应发生率分别为38%和30%。基于此研究数据美国FDA于2020年5月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为晚期HCC一线标准治疗方案，免疫+抗血管治疗是晚期肝癌治疗领域近十年新突破。
7. 阿扎胞苷+维奈托克可延长老年急性髓性白血病患者（AML）生存期
VIALE-A Ⅲ期临床研究评估了阿扎胞苷联合维奈托克用于老年AML患者的疗效和安全性，结果表明相较于阿扎胞苷单药，双药方案可显著延长患者OS（14.7个月 vs. 9.6 个月）。两组重度不良反应发生率分别为83%和73%，基于此研究美国FDA于2020年10月批准维奈托克联合阿扎胞苷/地西他滨/低剂量阿糖胞苷用于75岁以上无法承受高强度化疗的AML患者。
五、其他治疗进展
1. 化疗联合免疫维持治疗可延长晚期尿路上皮癌患者生存时间。
JAVELIN Bladder 100 试验评估了免疫维持治疗用于尿路上皮癌的疗效和安全性。研究纳入了稳定期或对含铂方案化疗敏感的晚期尿路上皮癌患者，分别予以阿维单抗（PD-1抑制剂）维持或者最佳支持治疗。两组中位OS分别为21.4个月和14.3个月，3级以上不良反应发生率分别为47.4%和25.2%，化疗后予以免疫维持治疗能带给晚期尿路上皮癌患者最大生存获益。
2. 新型雄激素受体抑制剂能延长去势抵抗型前列腺癌患者OS
既往Ⅲ期临床试验初步证据表明新型雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺/阿帕他胺/达洛鲁胺能延长患者无转移生存期，但未观察到OS改善。Ⅲ期PROSPER试验（n=1400）结果显示恩杂鲁胺联合激素治疗和单用激素治疗的无转移生存期分别为36.6个月和14.7个月，两组OS分别为67个月和56.3月。在另外两个大型Ⅲ期研究中阿帕他胺相较单独激素治疗OS也明显更长（73.9个月 vs. 59.9个月）达洛鲁胺的3年OS率（83%）也明显高于单纯激素治疗组（77%）。
3. 局部放疗联合标准化疗能提高转移性鼻咽癌患者2年生存率
吉西他滨+顺铂化疗是转移性鼻咽癌患者一线标准治疗。临床研究（NCT02111460）对初治的转移性鼻咽癌患者分别予以氟尿嘧啶联合顺铂+局部放疗或者单纯化疗，两组的2年OS率分别为76.4%和54.5%，该研究表明局部放疗对于转移性鼻咽癌患者可进一步改善OS。
4. CAR-T疗法可改善复发/难治性套细胞淋巴瘤生存期
Ⅱ期ZUMA-2 trial研究评估了靶向CD19的CAR-T疗法（KTE-X19）对复发/难治性套细胞淋巴瘤的疗效和安全性。这些患者既往均接受过包括BTK抑制剂在内最多5种方案治疗，观察到的反应率为85%，其中CR率达到了59%。1年PFS率为61%，1年OS率为83%。KTE-X19的不良反应和其他CAR-T疗法类似，3级以上细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统不良事件发生率分别为15%和31%。基于此美国FDA加速批准KTE-X19用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤。
六、恶性肿瘤未来研究重点
1. 将人工智能和深度学习整合用于肿瘤研究
2. 预测免疫治疗反应精确识别获益人群
3. 优化实体肿瘤综合治疗策略，包括新辅助治疗和辅助治疗等
4. 加强儿科和其他罕见肿瘤的精准医疗和治疗方法研究
5. 进一步优化老年恶性肿瘤患者的诊治
6. 让患者公平获得恶性肿瘤临床试验的机会
7. 减少恶性肿瘤治疗相关不良反应
8. 减少肥胖对恶性肿瘤发病率和预后的不利影响
9. 更好地识别潜在恶性病变并预测治疗时机
Sonali M. Smith, Kerri Wachter, et al, Clinical Cancer Advances 2021: ASCO’s Report on Progress Against Cancer[J]. J Clin Oncol, 2021 Feb 2;JCO2003420. doi: 10.1200/JCO.20.03420.
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