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【中华骨健康学院之“维Talk”】宋国红教授：中国乳腺癌骨转移专家共识推荐骨改良药物优选地舒单抗，使用应遵循早期、规律，治疗周期应根据“个体化治疗原则”合理选择

2020年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨转移是恶性肿瘤的常见转移部位，其中晚期乳腺癌患者的发生率更高，可达60%~75%。一旦发生骨转移后，除了坚持常规的抗肿瘤治疗以外，患者还必须及时启动骨保护治疗，以预防和改善可能产生的骨相关事件（SRE）。既往中国患者可选择的骨改良药物主要是双磷酸盐，但随着2020年11月NMPA批准新型靶向RANKL抑制剂地舒单抗治疗实体瘤骨转移的适应证后，患者又迎来新的治疗选择。为进一步帮助患者及临床医生规范的使用骨改良药物，【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学肿瘤医院宋国红教授，就骨改良药物规范使用进行分享。

宋国红

主任医师，硕士生导师

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师，科副主任，内科教研室副主任，博士学位，硕士生导师
主持国家自然科学基金项目及留学人员科技活动择优资助项目
美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所NCI访问学者
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常务委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京市住院医师规范化培训专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委，副秘书长

中国乳腺癌骨转移专家共识更新迭代，靶向RANKL抑制剂引领骨改良药物新潮流

宋国红教授：自2014年开始，《中国乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》为便于后续添加新型药物，如破骨细胞抑制剂等，将 “双膦酸盐类药物”更名为“骨改良药物 ”，包括既往的双膦酸盐类药物及新的单克隆抗体类药物地舒单抗。地舒单抗是一种人IgG2单克隆抗体，通过靶向结合RANKL，抑制破骨细胞的形成、功能和存活。目前有明确证据支持地舒单抗可预防骨相关事件（SRE）、治疗高钙血症并减轻骨转移引起的骨痛。同时，地舒单抗不仅疗效值得肯定，其用药也十分便捷。地舒单抗一般每4周给药1次，通过皮下注射，而且不经过肾脏代谢，其不同于双磷酸盐，对肾功能损伤或肾功能不全的患者无需调整用药或谨慎用药。

2010年11月，FDA批准地舒单抗用于预防和治疗实体瘤骨转移患者的SRE。2020年11月，NMPA批准地舒单抗（120mg）用于预防和治疗实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SRE。同时，鉴于皮下注射方便，且治疗期间无需常规监测肾功能，2020版《中国乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》也推荐使用地舒单抗。

合理选择骨改良药物，为患者带来多重获益

宋国红教授：乳腺癌骨转移的发生率高，严重影响患者的生活质量。这是由于乳腺癌骨转移不会快速降低患者的生存时间，以至于患者的生存期相对较长，但骨转移导致的骨痛及骨相关事件会严重影响患者生活。因此，一旦患者出现骨转移，需要采取积极的治疗。治疗主要分为几个方面，一是原发病的治疗，即针对乳腺癌的不同分子分型，如HER2阳性、HR阳性或三阴性进行分类治疗；其次，除了原发病的治疗，骨转移的患者往往合并疼痛等，因此需要考虑镇痛和支持治疗，帮助患者快速缓解疼痛，提高生活质量；最后，针对骨转移灶，使用骨改良药物是非常重要且必不可少的选择，建议一旦确诊后即可开始使用，并且贯穿疾病治疗，以预防和治疗SRE。

目前，临床上常使用的骨改良药物包括两大类，即双磷酸盐或RANKL抑制剂，应该如何选择呢？双磷酸盐目前最常用的是第三代药物唑来膦酸，其能够在一定程度上预防和治疗骨相关事件，但其有输液急性期发热反应或肾功能损伤，这往往限制了其临床应用，尤其是疫情期间其用药方式也会给患者带来不必要的麻烦。从作用机制来看，地舒单抗是目前唯一一款针对骨转移的靶向药物，能阻断RANK与RANKL的结合，阻止破骨细胞的RANK信号通路的激活，打破了肿瘤骨转移的“恶性循环”，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的目的。

在既往的多中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验中发现，地舒单抗在乳腺癌、晚期去势抵抗性前列腺癌、肺癌以及其他实体瘤中具有很好的延长SRE出现时间和提高患者生活质量的作用。在乳腺癌患者中，地舒单抗组首次出现SRE时间比唑来膦酸组长，整体降低了18%的风险。在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。在安全性方面，无论是急性期发热反应，还是肾功能损伤发生率，地舒单抗明显低于唑来膦酸，而颌骨坏死的发生率，两组均较低。

2020年12月，地舒单抗作为全球首款RANKL抑制剂成功入选医保目录，帮助骨巨细胞瘤的患者进一步减轻经济负担，使更多患者获得长期且规范化的药物治疗。尽管本次地舒单抗实体瘤骨转移相关适应证未纳入医保，但疫情期间临床上选择地舒单抗的患者愈来愈多，这是由于地舒单抗一方面疗效佳，另一方面用药便捷，皮下注射且每4周用药1次，患者无需住院，减少了患者在医院时间，相应的减少了感染的风险。因此期待地舒单抗的实体瘤骨转移相关适应证在今后尽快进入医保，进一步为乳腺癌骨转移患者带来获益。

尽早且规律应用骨改良药物，个体化选择治疗周期

宋国红教授：地舒单抗用于转移性乳腺癌已有用药3年以上的安全性数据，临床实践中推荐用药时间可达2年甚至更长时间。临床研究（136研究）提示，地舒单抗急性期反应、肾脏不良事件相对于唑来膦酸更低，而在136研究的开放标签延展期的研究中，使用地舒单抗的中位时间（包括设盲期和开放延展期）为 19.1 个月，最长时间长达 5 年，其未观察到新的不良事件。一项纳入14881名实体瘤骨转移患者的美国真实世界研究提示，地舒单抗长期使用依从性良好，3年用药依从性为30.9%，显著高于唑来膦酸和任何骨靶向药物，同时更多比例的患者从唑来膦酸转为地舒单抗治疗。因此，根据现有的临床研究数据和国外真实世界数据可以指导中国乳腺癌骨转移患者使用地舒单抗的治疗周期，即长期使用2年~3年均是安全的，同时在后续治疗过程中可根据临床实践调整用药方案以指导临床应用。

另外，对于已经使用双磷酸盐后再次出现骨转移或者骨相关事件的患者，后续如何选择骨改良药物呢？根据既往的临床实践可能会换用另一种双磷酸盐，但一项回顾性临床研究结果证实，如果既往使用唑来膦酸或其它双磷酸盐的患者，再次出现骨相关事件，分别使用原来的双磷酸盐和地舒单抗，地舒单抗组再次出现SRE的时间是明显延长的。

总体来说，乳腺癌骨转移治疗需要多学科全方位的治疗，因为骨转移患者的生存期相对较长，所以骨改良药物提倡尽早且贯穿全程应用，目前乳腺癌骨转移专家共识推荐应用时间是2年，2年后是否需要停药应根据患者的临床获益和用药安全性具体选择，不可一刀切。如果患者没有明显的不良反应，且效果良好，那么应用时间可延长至3年甚至更长；如果患者疗效不佳或者不良反应严重，则可以随时停药，骨改良药物同样应遵循个体化治疗的原则。未来，随着专家共识的推广，相信乳腺癌骨转移的治疗会越加规范，以提高患者的生活质量，延长患者的生存期。

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-XC