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精准治疗，深入探索，单药PARP抑制剂谁最佳？张毅/齐晓伟教授团队发表最新结果

2021年01月15日

作者：张毅齐晓伟陆军军医大学西南医院

来源：肿瘤资讯

奥拉帕利作为全球首个上市的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，凭借OlympiAD研究^[1]的结果，已在美国FDA、欧盟EMA及日本PMDA批准用于gBRCA突变、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。而随后多个PARP抑制剂如他拉唑帕利、维拉帕利、尼拉帕利在乳腺癌的研究相继开展。既往临床前研究报道^[^2]，不同PARP抑制剂在体外试验中显示出不同的PARP捕获能力。而在临床研究中，不同的PARP抑制剂单药的疗效是否不同？

张毅

博士、主任医师、博士生导师

陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科主任
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会甲状腺癌标志物协作组组长
国家卫健委能力建设和继续教育委员会甲状腺外科专委会委员
重庆市抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会甲状腺分会委员
《中华乳腺病杂志》副主编
《中国普外基础与临床杂志》编委
《第三军医大学学报》编委
从事乳腺、甲状腺外科20余年，对乳腺、甲状腺疾病诊治有丰富的临床经验，尤其对乳腺癌综合治疗、乳腺良恶性疾病微创手术治疗、甲状腺肿瘤微创手术治疗、乳腺多发良性肿瘤及早期乳腺癌微波消融治疗方面有深入研究，承担国家自然科学基金、重庆市科技项目与第三军医大学科研基金多项。
在国外Nature Communications,The oncologist等SCI及国内核心期刊发表相关论文50余篇，参编专著6部。获重庆市科技进步一等奖1项，军队医疗成果一等奖1项，中华医学奖一等奖一项，军队医疗成果二等奖1项，陆军军医大学临床新技术二级甲等2项，获国家专利6项。

齐晓伟

医学博士，副主任医师、副教授，硕士研究生导师

陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科副主任/主任助理
医学博士，副主任医师、副教授，硕士研究生导师，耶鲁大学访问学者
2017年中国医师协会全国中青年医师乳腺癌手术比赛季军
2019年中国临床肿瘤学会全国“最具潜力青年肿瘤医师”
长江学术带乳腺联盟(YBCSG)副主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国医师协会乳腺外科医师协会青年委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会青年委员
重庆市医学会肿瘤学专业委员会乳腺癌学组副组长
《中华乳腺病杂志》、《中华肿瘤防治杂志》、《中国普通外科杂志》青年编委，《中华普外科手术学杂志》编委
主持国家自然科学基金等各级课题15项，在Cancer Research、Oncologist、Am J Cancer Res等杂志发表SCI论文20余篇
获发明专利8项，参编专著5部，获陆军军医大学临床新技术二级甲等1项
获全军优秀共青团员、重庆市优秀博士及陆军军医大学优秀人才等称号

2020年11月30日，陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）张毅/齐晓伟教授团队正式发表了一篇网络meta分析^[^3]，首次对不同PARP抑制剂（PARPi）单药在BRCA突变的HER2阴性转移或晚期乳腺癌患者的有效性、安全性以及耐受性进行了系统评价。

作者系统性地检索了截止2019年7月PubMed、Web of science、Cochrane Central Register of Controlled Trials等多个数据库及国际临床试验注册平台的随机临床研究（RCT）资料，最终纳入2项符合条件的随机对照研究进行网络meta分析，评价BRCA突变HER2阴性转移或晚期乳腺癌患者PARPi单药的疗效、安全性及耐受性。

结果显示，研究一共纳入733名受试者，在疗效性上，奥拉帕利与他拉唑帕利在无进展生存期（PFS，HR=1.08，95%CrI=0.34~3.45）、总生存期（OS，HR=1.18，95%Crl=0.61~2.31）及客观缓解率（ORR，OR=0.83，95%CrI=0.05~12.64）的获益上并无统计学差异（图1、图2）。

图1. 比较他拉唑帕利、奥拉帕利和TPC的PFS森林图

图2. 比较他拉唑帕利、奥拉帕利和TPC的OS和ORR森林图。（A） OS；（B）ORR

在安全性方面，主要的安全性评价指标为血液系统不良反应，包括贫血、中性粒细胞减少以及白细胞减少。与他拉唑帕利相比，奥拉帕利降低了患者发生3~4级的贫血（OR=0.34，95%Crl=0.003~34.94）、中性粒细胞减少（OR=0.57，95%Crl=0.06-5.75）、白细胞减少（OR=0.42，95%Crl=0.04-4.19）的风险（图3）。

图3. 比较任何级别和3~4级血液学不良事件（AE）的森林图。(A) 3~4级贫血；（B）任何级别的贫血；（C）3~4级中性粒细胞减少；（D）任何级别的中性粒细胞减少；（E）3~4级白细胞计数降低；（F）任何级别的白细胞计数降低

在患者对PARP抑制剂的耐受性方面，选择了停药率以及生活质量（QoL）恶化时间分别作为主要及次要评价指标。两种PARP抑制剂与高风险的停药率都没有相关性。与他拉唑帕利相比，奥拉帕利QoL恶化时间更短，但无统计学差异（图4）。

图4. 比较停药及QoL的森林图

目前在乳腺癌领域，两项PARP抑制剂的上市研究均为PARP抑制剂单药与医生选择的化疗方案之间的比较，一致得到优于化疗的结果，并获得指南的推荐：对于转移性HER2阴性的乳腺癌BRCA1/2突变携带者，可在晚期一线至三线使用奥拉帕利或他拉唑帕利单药作为化疗的替代方案。但究竟何种单药PARP抑制剂更优，目前尚无头对头的临床试验。

2019年ASCO报道的一项Bayesian非直接疗效对比研究，针对OlympiAD和EMBRCA研究数据进行分析，结果显示两者的PFS没有差别（PFS：HR 1.09，95%CI：0.72~1.65）。但是安全性分析提示奥拉帕利相对于他拉唑帕利血液学毒性及脱发副作用较低，两者在AE相关的停药上没有观察到差异（0.93；95%CI：0.25~3.42）。本次张毅/齐晓伟教授团队全文发表的网络meta分析，从有效性、安全性和耐受性方面全方位地比较了两种PARP抑制剂的差异，提示两者有相似的疗效和耐受性，而奥拉帕利相对于他拉唑帕利有较低的血液学毒性，两者AE相关的停药率上没有差异，这与2019 ASCO大会上报道的间接比较研究结论一致。建议未来可设计大样本的随机对照研究进一步明确gBRCA突变、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的最佳方案。同时期待PARP抑制剂尽早在中国获批，延长患者的生存时间，造福更多的乳腺癌患者。

参考文献

[1] Mark R, Im S A, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation[J]. N Engl J Med 2017; 377:523-533.

[2] Leo E et al. Presented at AACR 2018 LB-273.

[3] J Wang, et al. AGING 2020, Vol. 12, Advance.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

2022年06月19日

周晓春

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

本次张毅/齐晓伟教授团队全文发表的网络meta分析，从有效性、安全性和耐受性方面全方位地比较了两种PARP抑制剂的差异，提示两者有相似的疗效和耐受性，而奥拉帕利相对于他拉唑帕利有较低的血液学毒性，两者AE相关的停药率上没有差异，这与2019 ASCO大会上报道的间接比较研究结论一致。

2022年06月19日

周晓春

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

单药PARP抑制剂谁最佳

2021年03月26日

辛书含

河北省沧州中西医结合医院 | 放疗科

谢谢分享，学习了。