哌柏西利作为一款已上市的CDK4/6抑制剂，其联合内分泌治疗的方案此前被证实对激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者有效，并在美国和欧洲获批该适应症；但此前，尚无研究对比该方案与传统化疗针对该人群的优劣性。发表在Annals of Oncology的一篇文章公开了III期PEARL临床研究的数据，该研究对哌柏西利联合内分泌治疗与卡培他滨化疗在转移性乳腺癌人群中的效果与安全性作出了比较。【肿瘤资讯】紧追前沿进展，为您解读两种方案孰优孰劣。
研究背景
对于激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，内分泌治疗已经成为推荐方案。然而，并非所有此类人群都能对内分泌治疗产生响应，有相当一部分病例存在原发或出现获得性的耐药。在过去的几十年里，学界一直致力于开发新的靶向治疗方案，比如CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的尝试，此前就在临床研究中取得了不错的效果，患者无进展生存（progression-free survival，PFS）与总生存（overall survival，OS）对比内分泌治疗单一方案组均获得了改善。
哌柏西利是一种口服CDK4/6抑制剂，能够抑制细胞周期的关键调节因素CDK4和CDK6，阻断恶性细胞的周期进展。既往PALOMA-3研究显示，哌柏西利（palbociclib）联合氟维司群（fulvestrant）方案在接受过内分泌辅助治疗或预处理的难治或进展的患者中，治疗效果更优于氟维司群单药，能够显著延缓患者的疾病进展并改善生存；该联合用药方案也因此在美国和欧洲相继获批，哌柏西利联合内分泌治疗的方案就此成为激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌人群的标准治疗推荐。然而此前，一直没有哌柏西利联合内分泌治疗方案相关的对比研究，探究其与标准化疗在转移性乳腺癌人群中孰优孰劣。直到2014年，西班牙乳腺肿瘤研究组织（GEICAM）联合中欧肿瘤协作组（CECOG）启动PEARL研究。
PEARL研究旨在探索哌柏西利联合内分泌治疗对比卡培他滨（capecitabine）在绝经后患者中的效果；该研究所针对的人群与PALOMA-3研究非常类似。之所以选择卡培他滨，是因为其是在转移性乳腺癌治疗中最为有效的化疗制剂之一。
研究设计
PEARL是一项国际性、多中心、开放式III期随机研究，既往方案耐药、激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者被纳入两个连续队列，分别在4个国家37个中心接受治疗。起初，研究者使用依西美坦（exemestane）与哌柏西利联合方案（队列I），对比单药化疗；但在芳香化酶抑制剂预处理的患者中，发现依西美坦可能引发ESR1突变，进而导致患者对芳香化酶抑制剂耐药；而氟维司群则在其他研究中被证实对ESR1突变的患者有效。因此，研究引入第二个队列的患者，在1:1随机分组后，分别接受哌柏西利联合氟维司群的治疗或卡培他滨化疗（队列II）。
研究的主要终点是各研究队列患者的PFS，分别对比了所有患者中哌柏西利+氟维司群组和卡培他滨组，以及ESR1野生型患者中哌柏西利联合内分泌治疗（依西美坦或者氟维司群）和卡培他滨组的PFS情况。
次要终点是忽略ESR1突变情况，所有患者中哌柏西利联合内分泌治疗（依西美坦或者氟维司群）对比卡培他滨组的PFS水平、客观反应率（objective response rate，ORR）、临床获益率（clinical benefit rate，CBR）、反应持续时间（response duration，RD）、OS、安全性以及患者报告的治疗效果（patient-reported outcomes，PROs）
研究还对患者进行了分层分析，分层标准囊括了病变部位、对内分泌治疗的敏感性、是否接受过化疗以及国籍。一旦出现疾病进展、严重不良事件、死亡或患者意向改变，则治疗中止。
研究结果
自2014年3月至2018年7月，PEARL研究最终共计纳入了601例乳腺癌患者。其中，队列I包括296例（153例使用哌柏西利联合依西美坦，143例使用卡培他滨），队列II包括305例（149例使用哌柏西利联合氟维司群，156例使用卡培他滨），两个队列患者的基线水平基本一致。疗效分析涵盖了所有患者，但安全性分析排除了13例未接受过研究处理的患者（10例卡培他滨，3例哌柏西利联合内分泌治疗）。557例患者接受了ESR1突变检测，其中164例（29%）存在ESR1突变。
截至初步分析时（2019年1月14日），有80例患者仍在接受研究治疗：10例(6.7%)使用哌柏西利联合依西美坦，37例(24.8%)使用哌柏西利联合氟维司群, 33例(11%)使用卡培他滨。队列I中卡培他滨组的中位研究时间为7.9个月，哌柏西利联合依西美坦组的中位研究时间为6.3个月。队列II中，卡培他滨组的中位研究时间为6.3个月，哌柏西利联合氟维司群的中位研究时间为7.8个月。在两个队列中，卡培他滨组因疾病进展而停药的患者比例(队列I：65.7%；队列II：58.6%)小于进行哌柏西利联合依西美坦(81.3%)或氟维司群(68.5%)治疗的组别。
图1 接受不同治疗的队列II及ESR1野生型患者PFS情况
队列II患者的中位PFS分别为：哌柏西利联合氟维司群组7.5个月(95% CI: 5.7-10.9)，卡培他滨组10.0个月(95% CI: 6.3- 12.9) (aHR: 1.13; 95% CI: 0.85-1.50; P = 0.398)。ESR1野生型的人群中位PFS分别为：哌柏西利联合内分泌治疗组8.0个月(95% CI: 6.5-10.9)，卡培他滨组10.6个月(95% CI: 7.4-13.0) (aHR: 1.11; 95% CI: 0.87-1.41; P = 0.404)(图1)。PFS亚群分析显示，哌柏西利联合内分泌治疗并不优于卡培他滨。次要终点亦未能体现出哌柏西利联合内分泌治疗相对卡培他滨有更好的生存获益。
至于安全性，最常见的3~4级毒性包括：发热性中性粒细胞减少、手/足综合征、腹泻、疲劳、贫血等。3级以上非血液系统副反应的发生率，在卡培他滨组（38.8%）高于哌柏西利联合依西美坦（6.7%）或氟维司群（6.0%）两组；严重不良事件发生率在使用卡培他滨的患者中占10.4%，在哌柏西利联合依西美坦或氟维司群治疗的两组则分别为4.0%、3.4%。46例卡培他滨患者(15.9%)因副反应退出，相比之下，哌柏西利联合依西美坦或氟维司群治疗的两组仅有9例(6%)和10例(6.7%)。在研究治疗期间观察到的17例死亡中，11例是由于疾病进展所致。
研究讨论
PEARL研究的结果显示，在芳香化酶抑制剂耐药、无ESR1突变的转移性乳腺癌患者中，哌柏西利联合氟维司群治疗或内分泌治疗并不优于卡培他滨方案。然而值得注意的是，与卡培他滨相比，哌柏西利联合内分泌治疗显著延迟了患者生活质量的恶化，较少出现因不良事件中断治疗的情况，且发生相关严重不良事件的患者比例更低。
PALOMA-3研究证实了哌柏西利联合氟维司群用于激素受体阳性/ HER-2阴性、芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌可行，并表明添加哌柏西利能够延缓氟维司群的耐药。此项PEARL研究对该方案对比化疗的优劣性进行了补充。相较于PALOMA-3研究而言，PEARL研究的哌柏西利联合内分泌治疗组PFS略低，这可能与纳入患者的预后较差相关。
既往还有其他研究者，尝试使用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂作为二线方案，这在MONARCH-2研究中获得了中位16.4个月的PFS，在MONALEESA-3研究中PFS甚至达到了25.3个月，效果很好。这些研究纳入的患者对比PEARL研究限制更少，预后更好一些。
回顾其他研究成果，联同与PEARL所获得的数据，或可以间接表明，哌柏西利联合治疗在转移性乳腺癌人群中的疗效不太如人意，应该在治疗时间线上尽早使用，而卡培他滨反而可以作为更后线的选择。另外，尽管PEARL没能证实联合方案的优越性，但却给相关人群的疾病管理提供了参考。因为卡培他滨组的安全性问题较大，对患者的生存质量存在着更加严重的影响；哌柏西利与内分泌治疗的联合方案能够显著减少不良事件的发生，可能是该类患者的更佳选择。
Martin M, Zielinski C, Ruiz-Borrego M, Carrasco E, Turner N, Ciruelos EM, Muñoz M, Bermejo B, Margeli M, Anton A, Kahan Z, Csöszi T, Casas MI, Murillo L, Morales S, Alba E, Gal-Yam E, Guerrero-Zotano A, Calvo L, Haba-Rodriguez J, Ramos M, Alvarez I, Garcia-Palomo A, Bartlett CH, Koehler M, Caballero R, Corsaro M, Huang X, Garcia-Sáenz JA, Chacón JI, Swift C, Thallinger C, Gil-Gil M. Palbociclib in combination with endocrine therapy versus capecitabine in hormonal receptor-positive, human epidermal growth factor 2-negative, aromatase inhibitor-resistant metastatic breast cancer: a phase III randomised controlled trial-PEARL. Ann Oncol. 2020 Dec 29:S0923-7534(20)43221-1. doi: 10.1016/j.annonc.2020.12.013. Epub ahead of print. PMID: 33385521.
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