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张敬杰教授&叶峰教授：抗HER2治疗更新迭代，HPK守护治愈之光

2021年01月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自HERA研究发现使用抗HER2靶向治疗能够极大降低乳腺癌患者的复发风险和死亡风险后，HER2阳性乳腺癌的治疗格局发生了翻天覆地的变化。如今，抗HER2治疗已经进入HPK时代，药物的迭代更新和剂型改良，不仅让HER2阳性乳腺癌走向慢病管理，更极大改善了患者的生活质量和用药体验。【肿瘤资讯】特别邀请到安徽医科大学第一附属医院张敬杰教授、厦门大学附属第一医院叶峰教授分享HPK时代下抗HER2治疗的全新就医体验。

张敬杰教授

安徽医科大学第一附属医院乳腺外科主任、主任医师

安徽省医师协会乳腺疾病专业委员会主任委员

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
中华医学会安徽省分会普外科甲乳学组副组长
中华医学会安徽省分会乳腺病学组常务委员
安徽省康复医学会乳腺病专业委员会常务委员
安徽省康复医学会肿瘤细胞学专业委员会常务委员

叶峰

主任医师、博士、硕士生导师、副教授

厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员

福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会主任委员

福建省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

福建省肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员

吴阶平医学基金会MDT专委会常委

厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任

JCO审稿专家˴JCO肺癌中文版编委会委员

近年来承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题及省厅级课题，以第一作者及通讯作者发表SCI学术论文10余篇。

抗HER2治疗更新迭代，带来生存与生活质量大改善

张敬杰教授：HER2阳性乳腺癌的治疗从整体上可划分为5个时代。在1950年以前，即没有抗HER2治疗的时代，乳腺癌的药物治疗主要以化疗为主，其依据TNM分期和激素受体状况进行临床治疗；自2000年以前，HERA研究问世后抗HER2治疗进入以曲妥珠单抗为代表的单靶时代，将pCR率提高了1倍，使得无病生存期（DFS）和总生存期（OS）得到明显改善；随着2019年帕妥珠单抗的出现，HER2阳性乳腺癌治疗则进入了赫帕双靶时代，双靶治疗较单靶治疗将pCR率又提高了1倍，为患者带来了DFS获益；随后2020年的HPK新时代，对于经新辅助治疗后未达到病理完全缓解(Non-pCR)的患者，T-DM1能够进一步提高降低患者的复发和死亡风险，为患者带来治愈机会；最后，剂型的改变带来了抗HER2治疗的皮下注射时代，尤其在疫情期间，便捷的治疗方式可有效避免患者在路途上的奔波，也避免了患者在医院感染新冠肺炎的机会，极大便利了患者用药。

曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中具备基石地位

张敬杰教授：在HER2阳性乳腺癌的治疗中，曲妥珠单抗具备基石地位。该药不仅覆盖乳腺癌所有期别，而且在与其他药物联合的过程中，曲妥珠单抗依旧是最基本的治疗。曲妥珠单抗的出现对抗HER2治疗产生了非常重要意义的推动作用：①以曲妥珠单抗为基础的抗HER2方案日渐增多，呈现“靶向升阶梯”“化疗降阶梯”的趋势。②在曲妥珠单抗的基础上进行改良或偶联药物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）。③剂型、用药方式的改变：为了提高患者的依从性和生活质量，还对药物的剂型进行了修改，从最早的周疗更换为三周疗，在注射剂型上亦出现了合剂，既方便了临床操作，也给患者带来便利。

T-DM1为non-pCR患者带来更多治愈希望

叶峰教授：乳腺癌新辅助治疗的既往的目的是为了缩瘤降期，把不可手术的患者变成可手术，不可保乳的患者变成可保乳，这就是缩小肿瘤、提高保乳率的好处。随着CREATE-X研究、KATHERINE研究取得阳性结果，新辅助治疗测药敏指导后续治疗作用更加凸显：术前新辅助治疗可以为预后评估带来重要价值，能够筛选出更多后续需要强化治疗的患者，尤其是那些没有达到pCR，有残留肿瘤的高危患者，这些患者需要升阶治疗降低复发率，为患者带来生存获益。

目前作为新辅助治疗标准方案的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的联合方案能够显著提高pCR率，并将pCR率转化成了长期生存获益。但仍有部分患者即使选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的最优方案，仍有一部分患者术后无法达到pCR，也就是说这部分患者在经过标准新辅助治疗后，原发病灶或区域淋巴结仍存在残存病灶，临床中把这部分患者称为未达到病理完全缓解（non-pCR）的患者。non-pCR说明术前使用的新辅助药物方案疗效有限，在足疗程的情况下仍不能完全杀灭肿瘤细胞，即使手术切除，这类患者术后复发风险仍然很高，因而需要对此类患者进行强化治疗。

目前，抗HER2领域中ADC药物研发如火如荼T-DM1今年在国内刚刚上市，在曲妥珠单抗上偶联了一个化疗药物DM1，在曲妥珠单抗与肿瘤细胞结合时通过内吞噬方式，像特洛伊木马一样进入肿瘤细胞，对肿瘤细胞进行了精准打击，促进了肿瘤细胞的分裂坏死，从而在抗HER2治疗中异军突起。当然，对于ADC药物的临床应用，众人比较关心的是血小板下降的问题。目前国内已有专家撰写了关于T-DM1相关性血小板下降的处理共识与指南。总体而言，T-DM1有良好的安全性，血小板降低的风险在临床上是可管理的。

在KATHERINE的研究中，对于经新辅助治疗使用曲妥珠单抗联合化疗或赫帕双靶联合化疗的方案没有达到病理完全缓解的患者，辅助治疗使用T-DM1对比曲妥珠单抗降低了50%的复发风险，让经新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性乳腺癌患者的3年无疾病生存率提高了11.3%。因此我们对于HER2阳性新辅助治疗后没有达到病理完全缓解的患者，推荐在辅助治疗阶段使用T-DM1标准治疗。

应审慎使用生物类似药

叶峰教授：生物类似药自2019年开始正式在国内上市，其确实能够使更多临床患者获益，让患者有更多的选择，诸如贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗等的类似药开始陆续上市。在生物类似药的使用过程中，我们需要注意以下几个问题：一是生物药的仿制较为困难，较小分子化合物药物存在诸多仿制障碍。如果把生物药比作波音747，则小分子化合物则只有一辆自行车大小，其庞大的空间架构会给后续治疗带来很大的困难。二是生物制药工艺较为繁琐。小分子化合物仅需要非常小的化学合成，而生物药是通过生物细胞进行生产，生物供应较为复杂。在临床实践中，我们需要生物类似药，但对生物类似药的使用则需要审视。另外，对于HER2阳性乳腺癌患者，生物类似药与帕妥珠单抗联用的循证医学证据尚需进一步完善，不论是针对晚期患者还是新辅助治疗的患者，我们期待能够有更多的真实世界研究去佐证其可靠性和安全性。就适应证而言，目前国内规定一些生物类似药可以进行适应证外推，例如在获批肠癌适应证或乳腺癌适应证后，可外推至其他适应证，而其实际疗效则需要我们在真实世界中进行进一步的观察，才能更好地指导我们的临床实践。

总体而言，对于生物类似药的使用需注意大分子与小分子仿制药的差别、生物类似药制药流程的差别、适应证外推问题、药物更换等诸多问题，这还需要更多的临床医生进一步观察才能够更好地指导我们后续的工作。

剂型更新亦能提高疗效，促进预后

叶峰教授：在抗HER2治疗过程中，很多患者在1年之内都需要来医院进行静脉点滴，每次输注60-90分钟，这为患者带来大量的时间成本。如果能够进行皮下注射，打一针即可回家，则会极大减轻患者的非药物医疗负担，以及非治疗中医疗流程给患者带来巨大获益。因而皮下注射比静脉注射更好，而口服则更优。但由于目前抗体类药物口服仍存在很多问题，能够将药物进行皮下注射已经可以惠及更多的患者。

新剂型的诞生并非简单做成皮下注射液即可，还需要与原来方案组合进行非劣效或等效临床研究。2019年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)公布的FeDeriCa研究，对固定剂量帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋透明质酸酶三合一皮下注射制剂与帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗静脉注射制剂用于HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助化疗的药物代谢动力学、有效性和安全性进行了比较。该研究为国际多中心非盲随机对照非劣效III期临床研究，共入组500例患者。结果显示，皮下注射组与静脉注射组相比，病理学完全缓解率、安全性相似，并且与帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗的其他研究结果一致。这为抗HER2治疗时代告别静脉输液带来了更好的选择。

2020年6月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）根据2019年12月SABCS公布的FeDeriCa研究初步结果，批准了固定剂量帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋透明质酸酶三合一皮下注射制剂用于HER2阳性乳腺癌早期术前新辅助和术后辅助治疗、晚期转移治疗。目前国内也在进行相关的桥接临床研究。除了药物更新，制剂更新也能提高疗效促进预后。

^{（点击图片进入答题）}

责任编辑：Jo
排版编辑：Kaela

2021年01月12日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

抗HER2治疗已经进入HPK时代，药物的迭代更新和剂型改良，不仅让HER2阳性乳腺癌走向慢病管理，更极大改善了患者的生活质量和用药体验。