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2020 SABCS专访 | 殷咏梅教授：DS-8201再度来袭，mPFS19.4个月，未来不可估量

2020年12月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

受新冠疫情影响，2020年第43届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月8～11日以线上会议的形式召开并落下帷幕。SABCS作为乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议，荟萃了乳腺癌领域重磅研究的最新成果，为广大医生学者提供了学术交流的舞台。为此，肿瘤资讯特别邀请到江苏省人民医院的殷咏梅教授，就SABCS大会上HER2阳性乳腺癌的重磅研究DESTINY-Breast01更新结果进行详细解读。

殷咏梅

教授、主任医师、博导

江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员

虽抗HER2治疗新药不断，但中国患者仍有诸多诉求待满足

在全球范围内，乳腺癌是女性恶性肿瘤的第一位，其中HER2阳性乳腺癌在乳腺癌的4种分子分型中占据了25%~30%的比例。相较于其他类型乳腺癌，HER2阳性乳腺癌是一种特殊的、侵袭性较强、预后较差的乳腺癌亚型。直到曲妥珠单抗问世并逐渐应用到HER2阳性乳腺癌的晚期解救治疗、术后辅助治疗及新辅助治疗后，才使得早期和晚期HER2阳性乳腺癌预后逐步改善。

随着抗HER2治疗的发展，除了单克隆抗体，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗外，还有小分子TKI、拉帕替尼、tucatinib、奈拉替尼以及我国自主研发的吡咯替尼等，另外还有ADC药物T-DM1等等。上述药物为HER2阳性晚期乳腺癌，带来了更长的中位总生存期（mOS）。尽管抗HER2治疗领域新的药物不断加入，但临床实践中，中国患者仍存在许多未被满足的需求。目前，无论是国际指南还是国内指南都已明确规定HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗及二线治疗的标准方案，但对于二线以上的治疗，这部分患者的治疗仍面临着巨大的挑战。回顾既往HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗以后的临床研究，可发现这部分患者的中位无进展生存期（mPFS）很难超越1年以上，基本徘徊在6~9个月之间。

另外，脑转移在HER2乳腺癌患者中发生率达11%~20%，而在接受抗HER2治疗(尤其是曲妥珠单抗)患者中脑转移发生率高达50%。对于晚期脑转移患者来说，目前可选择治疗较少，既往研究显示tucatinib与安慰剂相比可有效降低脑转移患者疾病进展风险，但目前该药尚未在中国获批上市。因此，目前对于三线及以后的HER2阳性晚期乳腺癌，我们迫切希望更多、更强大的抗HER2治疗药物能给后线治疗带来更好的疗效。

DS-8201再度亮相SABCS，万众瞩目与期待

每年12月召开的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）都是全世界乳腺癌领域专家和同道们非常关注的国际学术会议，尽管今年由于疫情原因改为线上会议，但其受关注程度仍丝毫不减。在本次大会公布的HER2阳性乳腺癌领域重磅研究中，可发现诸多令人为之振奋的研究数据，如三阳性乳腺癌（ER+/PR+/HER2+）中，内分泌治疗联合双靶药物治疗的研究结果；小分子靶向药在早期乳腺癌的应用，以及新辅助化疗降阶的可行性等等。其中，最令人瞩目的是应用于HER2阳性晚期乳腺癌的ADC药物——DS-8201。本次SABCS会议上，DS-8201的DESTINY-Breast01研究中PFS及OS结果进一步更新，引起新的一波海啸。实际上，在2019年的SABCS大会上首次公布了DESTINY-Breast01研究的初步结果，使得DS-8201备受瞩目。随着1年时间过去，其随访数据再次更新，使我们对于这个药物有了新的认识和了解。

mPFS19.4个月，是冲击，也是希望

DESTINY-Breast01 是一项单臂、开放、全球多中心2期临床研究。在第一部分中，研究者评估了三种不同剂量（5.4 mg/kg、6.4 mg/kg、7.4 mg/kg）的疗效以确定推荐剂量；研究的第二部分旨在评估推荐剂量的有效性和安全性。最终，研究者推荐了 DS-8201（5.4 mg/kg）作为评估单药疗法治疗 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，研究纳入了T-DM1治疗过程中或治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者184例，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位线数为6。2019年SABCS公布的结果显示，中位随访时间11个月后，DS-8201治疗的ORR为60.3%，疾病控制率（DCR）为97.3%、中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI 13.8-16.9）、中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI 12.7-NE）。由于随访时间较短，中位总生存期（OS）尚未达到，估计的一年生存率为86%。

本次2020 SABCS公布的最新结果，与2019年相比中位随访时间从11.1个月增加至20.5个月，确认的ORR为61.4％（12个CR），DOR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）；中位反应持续时间为20.8 个月；更新的mPFS为19.4个月（95％CI，14.1-NE）；12个月OS率为85％（95％CI，79-90），在18个月OS率为74％（95％CI，67-80）。初步的mOS为24.6个月（估计为35％的成熟度），PFS的获益带来了总生存的获益，且达到了2年以上，可以说令人为之振奋。安全性方面，DS-8201的安全性与先前报道的相似。

本次2020 SABCS会议上公布的DESTINY-Breast01研究最新结果，进一步提升了临床医生对于DS-8201在HER2阳性晚期乳腺癌治疗的信心，尤其是中位PFS再次延长3个月，这是使用曲帕双靶一线治疗都达不到的治疗效果，因此未来DS-8201会给乳腺癌患者带来多少新的冲击和希望，我们翘首以待。

三大优势，脱颖而出，从机制上取胜

EMILIA研究中，ADC药物T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨头对头比较用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的mPFS为9.6个月，而在本次SABCS公布的DESTINY-Breast01研究中DS-8201的mPFS高达19.4个月。基于此，使得临床医生十分好奇，究竟是什么原因造就了它如此耀眼的成绩。从机制上来说，相对于ADC药物T-DM1，DS-8201具有三方面的优势。第一部分是载荷物，T-DM1的化学药物载荷物为微管蛋白抑制剂DM1，其可能会产生继发性耐药，而DS-8201的化学药物载荷为一种新型的拓扑异构酶I抑制剂DXd，具有强大的杀伤效应，其更不易产生耐药；第二是连接子（linker），DS-8201是通过一种4肽连接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂衍生物（DXd）连接在一起，两者结合非常牢固，唯有当HER2阳性乳腺癌细胞摄取了DS-8201后，经细胞内溶酶体作用后才会裂解，使化疗药物DXd能够精准靶向并杀伤肿瘤细胞；第三部分是DS-8201具有更高的药物抗体比及更优的生产工艺带来的比例均质性，T-DM1的药物抗体比为3.5:1，而DS-8201的药物抗体比为8:1，更高的药物抗体比赋予了DS-8201更强抗肿瘤效应。除此之外，DS-8201具备旁观者效应（bystander effect ），可穿透至邻近细胞，杀伤非HER2阳性（异质性）的肿瘤细胞，这是T-DM1所没有的。正是基于上述种种原因，使得DS-8201在后线有着更卓越的表现，加速被美国FDA批准，成为全世界所瞩目的非常有前景的抗HER2治疗药物。

多点布局，全面开花，DS-8201未来可期

自第一个抗HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗问世以来，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了极大的改善。近年来随着新药的研发，越来越多的抗HER2治疗的靶向药物或ADC类药物得以应用于晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗中，为患者带来了更多的选择。

同时，在DESTINY-Breast01研究基础上，进一步开展的多中心、开放标签III期研究DESTINY-Breast02纳入了600例T-DM1经治的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，期待其结果的公布为HER2+晚期乳腺癌的后线治疗掀起新一轮的风暴，而DESTINY-Breast03至DESTINY-Breast08等新研究设计，分别在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗、HER2低表达人群、新辅助治疗后有non-pCR的乳腺癌患者、HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者、联合其他药物治疗晚期乳腺癌及联合内分泌治疗HER2低表达的晚期乳腺癌中全面布局。相信随着相应的临床数据公布，在不同HER2阳性晚期乳腺癌的治疗及早期新辅助后non-pCR的患者，甚至HR阳性/HER2低表达的这部分患者，都将唱响DS-8201的声音。

责任编辑：Jo
排版编辑：Tina

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DS-8201 mPFS 19.4个月