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王晓稼教授：西达本胺再领风潮，表观遗传开辟乳腺癌治疗新方向

2020年12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于ACE研究的阳性结果，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺已经列入2020年CSCO乳腺癌诊疗指南中TAM治疗失败以及非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败患者的Ⅰ级推荐，为绝经后激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择。2020年11月29日，第六届HDACi（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）峰会暨乳腺癌适应症上市一周年庆典在上海召开。会议期间【肿瘤资讯】独家采访了浙江省肿瘤医院的王晓稼教授，就ACE研究的设计思路，西达本胺在临床中为患者带来的实际获益及未来研究方向等进行分享。

王晓稼

博士生导师，主任医师（二级）

中国科学院大学附属肿瘤医院党委委员兼院长助理、乳腺内科主任
国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会成员
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌专家委员会主任及肿瘤内科质控组组长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会及医学伦理专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省省免疫学会副理事长
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长等

西达本胺开拓乳腺癌新疗法，表观遗传研究尚需继续探索

王晓稼教授：西达本胺的ACE研究设计得益于很多巧合和江泽飞教授的睿智。当时西达本胺在血液肿瘤中已经是公认有效的药物，国内已经上市。国际上Entinostat（HDAC抑制剂）在乳腺癌中的Ⅱ期研究数据良好，但是全球Ⅲ期乳腺癌研究未达到预设终点，以失败告终。实际上很多Ⅱ期研究成功并不表示Ⅲ期会成功，所以Ⅲ期研究存在着不确定性。但是江教授还是从中国自主研发的HDACi西达本胺Ⅱ期研究中发现了较好的疗效和安全性，通过合理的试验设计，最终西达本胺Ⅲ期ACE研究获得了疗效翻倍的阳性结果。AI进展后耐药问题的探索由来已久，耐药患者更换另一个AI药物的效果不佳，无进展生存期（PFS）仅有3~4个月。随着依维莫司的BOLERO-2研究结果公布，依维莫司联合依西美坦的独立委员会评估PFS达到11个月，因此产生了联合应用的思路。但是HDAC抑制剂和依维莫司机制不同，二者抑制完全不同的信号通路，HDAC抑制剂在乳腺癌的治疗中还没有任何先例。ACE研究和BOLERO-2研究的设计策略相似，结果也证实了当时的想法，西达本胺+依西美坦可以改善晚期乳腺癌患者的PFS，是内分泌耐药乳腺癌表观遗传调控治疗方面的重大进步，开拓了乳腺癌治疗的新策略。

表观遗传学的研究历时已久，在临床上获得成功的还很少，因此西达本胺的成功为乳腺癌治疗开拓了新的思路，具有重大意义。在此基础上，接下来还要进行后续的研究以明确真正的获益人群和确切作用机制。

西达本胺的疗效及价格优势为乳腺癌患者带来显著获益

王晓稼教授：在内分泌联合治疗之前只有内分泌治疗单药，除了AI，还有氟维司群，但是氟维司群很长时间都是自费药物，价格昂贵。由于内分泌治疗的时间比较长，因此患者花费较多。现在联合使用CDK4/6抑制剂的PFS可以达到24~28个月，长期使用的经济负担沉重。而依维莫司这个针对内分泌耐药的二线药物一直没有获批适应症，价格同样昂贵。因此需要考虑内分泌药物的长期给药，综合考虑药物的毒性，可及性和患者的支付能力。

西达本胺的上市和进入中国指南对国内患者来讲是一种新的治疗机会。西达本胺+依西美坦的PFS能够达到9.2个月，疗效明显增加，为患者的整体治疗带来更多的获益。基于疗效翻倍，不良反应可控，晚期内分泌治疗中西达本胺联合方案的应用不仅凸显了中国原创新药独特的优势，也为医保谈判增加了更多的砝码，患者的获益无可估量。

作用机制值得深耕，联合成为未来发展方向

王晓稼教授：在乳腺癌中，西达本胺还需要进一步深耕，明确其作用机制。表观遗传变异存在于大部分肿瘤类型中，因此西达本胺在其它乳腺癌亚型中可能也有作用。另外在肺癌等其它肿瘤中，和免疫治疗联合的协同作用也是值得乳腺癌治疗模仿和探索的。例如在三阴性乳腺癌中免疫治疗联合化疗有效，也许可以进一步探索三药方案的应用。

责任编辑：Josh
排版编辑：Frank

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