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【2020EHA中国之声】张永红教授：总体缓解率高达86.9%，不同靶点CAR-T序贯治疗为儿童伯基特淋巴瘤带来新希望！

2020年11月11日

来源：肿瘤资讯

2020年6月11-14日，第25届欧洲血液学协会（EHA）年会在万众瞩目中召开。疫情影响，今年的EHA采取了线上召开的模式。本次EHA年会共有2327项研究报道其研究结果，其中有12项来自中国的研究成果入选本次大会的口头报告专场。其中，来自高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院张永红主任团队刘英主任与张文群医生投稿的针对伯基特淋巴瘤及ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤的两项最新临床研究分别入选大会口头发言和壁报展示。【肿瘤资讯】特邀张永红主任针对儿童伯基特淋巴瘤治疗现状、两项研究的主要数据及其临床意义等话题进行了精彩访谈，详情如下。

张永红

主任医师，教授

主任医师，教授。高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院医疗院长、儿童淋巴瘤科主任北京儿童医院血液肿瘤中心淋巴瘤科主任医师。
从事儿童血液肿瘤临床工作35年，牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人。担任省市级以上科研课题7项，GCP研究项目3项，临床试验研究3项，国内外发表相关论文80余篇。1999-2004多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心进修学习。
全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长，中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编，中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长，CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长，中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员，抗癌协会转化医学委员会委员，多家杂志的编委。

儿童伯基特淋巴瘤治疗现状及未满足的临床需求

张永红主任：在儿童淋巴瘤中，伯基特淋巴瘤是一种主要的非霍奇金淋巴瘤类型，发病比例约35%～40%。该疾病侵袭性高、进展快，患者就诊时多处于晚期，治疗难度很大。近二十年来，国际治疗伯基特淋巴瘤多采用高剂量、短疗程的强烈化疗作为一线治疗方案，经过规范的一线治疗后，有80%以上的患儿能够达到完全缓解（CR），但仍有超过10%的患者因治疗时机延误、各种合并症无法维持化疗强度或肿瘤逃逸，使得疾病出现复发进展，而这部分患者的治疗在国内外均是非常困难的。对于这类复发难治患者，如果治疗期间或停药半年内复发，再化疗表现出极强的抗药性，缓解率极低；如果治疗结束后1年以上复发，或复发病变局限，则可能有少部分患者在重新治疗后达到缓解，无论在全球还是国内还是我们团队的数据，缓解率均在20%～30%，均未超过30%。因此，复发难治伯基特淋巴瘤是我们全球儿童淋巴瘤工作者的治疗难题，也是希望能够共同解决和探讨的问题。

最近几年，由于CAR-T治疗等免疫靶向治疗的进展，复发难治伯基特淋巴瘤患者有了新的治疗希望。尤其是对于近期复发进展的伯基特淋巴瘤患者，很多患者在使用CAR-T治疗后可以达到缓解。

张永红主任团队的两项研究成果荣登EHA

张永红主任：入选本次EHA的第一项注册研究的研究特色是采用了CAR-T多靶点序贯治疗难治复发的伯基特淋巴瘤。伯基特淋巴瘤通常疾病进展较快，在复发难治伯基特淋巴瘤患者中尤其如此，并且因为肿瘤负荷大，在CAR-T治疗中容易出现肿瘤溶解综合征及严重的全身炎症反应综合征，治疗风险很大。伯基特淋巴瘤患者中，特别是肿瘤病灶较大的患者，单靶点CAR-T治疗很难使患者获得彻底缓解，或者患者在获得短暂缓解后容易再次快速进展。因此，我们采用多靶点序贯治疗，即针对一个靶点CAR-T治疗后未缓解或进展，继续根据病理的免疫标记设计另一个不同靶点的CAR-T治疗，继而第三个甚至第四个不同靶点的CAR-T治疗，直至疾病获得CR。这种设计既是针对伯基特淋巴瘤所采取的特殊治疗策略，也是我们本研究的特色。复发难治伯基特淋巴瘤由于进展快治疗风险高，全球很多中心都想尝试应用CART治疗该疾病，但是罕见治疗成功的报告或因治疗中问题多不敢尝试。我们注册的这项研究，经过2年共入组23例患者，有20例患者经过多靶点序贯治疗达到CR，总体缓解率为86.9%，中位生存时间达到7.8个月，这一数据非常不错。举例而言，就侵袭性淋巴瘤如成人弥漫大B细胞淋巴瘤或其他套细胞淋巴瘤而言，国际最好的缓解率一般在50%～60%，平均缓解时间5～6个月，即便其他恶性程度较低的淋巴瘤治疗，缓解率和缓解时间也不及本次研究中的伯基特淋巴瘤。因此，我们这项研究结果可以说是“战果卓著”。

研究早期，我们主要纳入肿瘤负荷较小的患者，缓解率达到100%。研究后期，我们开始纳入巨大肿瘤负荷如直径超过10cm的巨大瘤灶、肿瘤总体积超过200cm3或侵犯多达4个以上脏器的患者。9例患儿为巨大肿瘤负荷，10例合并中枢侵犯。这类患者既往是CAR-T治疗的禁区，而在我们这项研究中，通过采用多种预防措施，10例中枢侵犯患者中有7例达到CR，9例巨大肿瘤负荷患者中有8例达到CR。效果同样显著。总之，多靶点序贯CAR-T治疗是我们本项研究的特色，也是治疗成功的关键。

本次EHA期间，我们关于难治复发的儿童ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）的另一项研究同时也入选为poster。儿童ALCL也是一种较为常见的儿童非霍奇金淋巴瘤，也具有很高的侵袭性，临床治疗过程非常凶险。当前一线治疗方案为化疗，但单纯高强度化疗对儿童ALCL效果一般，并且国内当前对于该疾病治疗方案尚未统一，有些单位采用T细胞淋巴瘤方案或B细胞淋巴瘤方案，或未采用维持治疗，使得该疾病复发和治疗失败率较高。因此，由于这些原因，相当一部分儿童ALCL患者会进入复发难治阶段，我们本项研究的研究对象正是这部分患者。

前来我院的这部分ALCL患者，既往化疗累积量很大，疗程数从6到16个不等，多数已产生耐药或者骨髓衰竭，很难再通过化疗这一手段达到缓解。但ALCL本身有一特异性基因靶点即ALK基因，当前针对这一靶点已有相应靶向药物ALK-TKIs上市，如Crizotinib、Ceritinib和Alectinib等。此外，长春花碱这一药物是国际上用于ALCL维持治疗的重要用药。因此，基于上述药物的作用，我们设计并注册了一项非随机临床试验，一组患者使用长春花碱联合ALK-TKIs，另一组患者使用ALK-TKIs单药治疗。研究进行1年余，共纳入19例患者，其中18例患者可达到CR；部分患者可能出现疾病反复，因此需要长时间服用ALK-TKIs维持疗效，疗程大概2年左右。目前接受治疗的患者仍有90%以上持续缓解，效果显著。与成人患者不同，儿童患者很少有机会参加新药上市时进行临床观察，因此，儿科患者在新药上市前后往往不能同期享受新技术和新药带来的益处。我们本项研究选用已经上市的靶向治疗药物并针对复发难治儿童ALCL患者，使得90%通过传统化疗方案无法缓解的儿童再次获得缓解，明显提高了疗效，同时由于参加此项治疗的患儿无需长期住院，只需定期门诊就诊随访口服用药，明显提升患者的生活质量，这同样也是我们本项研究的特色和进步之处。

改善儿童伯基特淋巴瘤疗效，路在何方？

张永红主任：虽然现在儿童淋巴瘤规范治疗已得到大力推广，效果也十分显著，但国内仍有很多单位存在治疗方案不规范或缺乏经验的弊处，或者有些儿童淋巴瘤患者被成人医院收治，采用成人方案进行治疗，这些弊处增加了儿童淋巴瘤治疗失败率。举例而言，目前国际上儿童淋巴瘤治疗总体无事件生存（EFS）率普遍都在80%以上，国内部分单位如CNCL儿童淋巴瘤协作组单位、北京儿童医院等，多能达到80%。但就国内大部分地区及目前所发表的文章数据而言，50%～60%已算是较高水平。对于前来我院未经过规范化治疗的患者，回归规范化的一线治疗，仍有很多患者可以再次缓解。因此，大力推广儿童淋巴瘤的规范化治疗势在必行。

对于经过一线规范治疗后进入复发难治阶段的患者，我们更看好免疫靶向治疗。与传统化疗相比，靶向治疗和CAR-T治疗更具准确性，更能做到“精准打击”，而且更具前景。然而，肿瘤细胞存在免疫逃逸现象，因此，需要强大的实验室检验力量进行高水平的整体诊断，发现靶点，评估患者肿瘤耐药情况及逃逸途径，以及人体内微环境情况等，综合这些信息，为患者寻找更为合适的免疫靶向治疗方式。我相信，这种非化疗（chemo-free）的精准治疗是未来的一个方向，也有可能成为未来一线治疗的方法。