首页 > 文章详情

【2020EHA】克晓燕、胡凯主任团队：弥漫性大B细胞淋巴瘤CART细胞治疗失败后的挽救治疗探索

2020年11月11日

来源：肿瘤资讯

2020年6月11日~21日，第25届欧洲血液学年会（EHA）首次以线上形式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球100多个国家的10000余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。CAR-T细胞治疗复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中疗效显著，但是对于CART细胞治疗失败后的DLBCL如何进行挽救治疗，目前尚无有效的治疗方法仍需探索。高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院克晓燕、胡凯主任团队冯少美医生本次EHA大会汇报了人源化CART细胞挽救治疗鼠源CD19-CART细胞治疗失败的弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究结果。特邀克晓燕教授分享弥漫性大B细胞淋巴瘤CART细胞治疗失败后的挽救治疗探索经验。

研究背景

近年来，鼠源CD19-CART细胞治疗复发和难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）疗效良好，但仍有一部分患者无反应或复发。针对这类患者，尚无有效的治疗方法。

研究目的

为了评估人源化抗B细胞靶点CART细胞治疗DLBCL患者的安全性和有效性，我们对20例CD19-CART细胞治疗失败的患者进行了初步的挽救治疗。

研究方法

研究纳入了20例经病理诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，中位年龄47岁，其中女性患者10例。全部20例患者均为接受三线以上化疗后复发且难治的患者，并在纳入本研究前接受了鼠源CD19-CART细胞免疫治疗。使用鼠源CD19-CART细胞治疗后，6例患者在治疗3个月以上无反应，14例患者疾病进展。所有患者均再次接受了活检。免疫组化结果显示，肿瘤组织至少表达以下一种B细胞标志物：CD19/CD22/CD20。根据免疫组化结果，9例患者使用人源化CD20-CART细胞治疗，4例患者使用人源化CD19-CART细胞治疗，6例患者使用人源化CD22-CART细胞治疗，1例患者使用CD20-CART序贯CD22-CART细胞治疗。

研究结果

治疗后30天的短期疗效：20例患者中，10例获得CR，5例获得PR，5例为疾病进展，总反应率（ORR）为75%（15/20）。5例患者在30天内死于疾病进展。中位随访时间为7个月（1~24个月），中位PFS为7个月（1~24个月），中位OS为7个月（0~24个月）。主要治疗相关不良反应为细胞因子释放综合征（CRS）。其中，17例1~2级CRS，3例3级CRS反应，无治疗相关死亡。

研究结论

从该项研究可以看出，鼠源CD19-CART细胞治疗失败的复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤，再次应用靶向B细胞标志物的人源化CART细胞治疗仍具有一定疗效，且安全性良好。

专家点评

问：请问弥漫大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗失败后还能再次接受CAR-T治疗吗？

克晓燕教授：弥漫大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗失败后是可以再次接受CAR-T治疗的。我们研究中心曾经接收过其他中心做CAR-T治疗失败后，到我们中心再次进行CAR-T治疗的患者，疗效比首次CAR-T治疗要差一些，但是仍有一部分患者能达到缓解，甚至达到完全缓解。现在CAR-T的品种非常多，最常用的是鼠源CD19 CAR-T，这种CAR-T治疗失败之后，还有人源CD19 CAR-T、鼠源及人源CD20 CAR-T、CD22 CAR-T，现在也有一些单位直接做双靶点CAR-T. 双靶CAR-T失败之后是不是做CAR-T还有效呢？我们现在做的研究结果证明对于一部分患者还是有效的，比如前期使用鼠源CAR-T，失败后用人源化CAR-T重新做或者更换靶点做，对一部分患者效果还是不错的。

问：为什么有的患者对CAR-T治疗无反应或者复发？您认为可能的原因是什么？

克晓燕教授：目前国际上报道，疗效较好的CAR-T治疗中心大约40%的患者经过CAR-T治疗后可以获得超过1年以上的长期生存。但不是所有的CAR-T中心都能达到这一疗效，首先因为CAR-T制备的技术不同，CAR-T制备有很多的技巧, 结构, 靶点也不相同。其次，CAR-T治疗后的复发，比如CD19 CAR-T治疗后大约70%是CD19阴性的复发。也就是说，肿瘤细胞原有抗原丢失了，也有百分之十几是CD19阳性的复发。因此,我们在做第二个CAR-T治疗时，要重新测定肿瘤细胞上的抗原，选择表达高的新靶点。第三，除了靶点问题之外，还与CAR-T本身的功能相关。有一些患者，特别前期化疗过度的患者，其免疫状态已经非常差，即便CAR-T的数量足够，但是T细胞的活力不够，CAR-T的治疗作用也不理想。最后，还有可能出现结构上的变异，使得CAR-T细胞和肿瘤细胞共存。虽然肿瘤细胞抗原都有表达，CAR-T细胞也存在，但是肿瘤细胞还是继续生长。所以我们建议，在做CAR-T的时候，前期不要化疗过度，不要使整个免疫功能、T细胞功能太差，否则CAR-T的效果可能会打折扣。现在国际上也在考虑尝试通用CAR-T或者异体CAR-T，但是目前这一技术还不成熟。

问：人源化CAR-T治疗鼠源CAR-T失败的弥漫大B细胞淋巴瘤缓解后，是否需要其他巩固治疗呢？

克晓燕教授：CAR-T治疗失败的弥漫大B淋巴瘤患者使用人源化CAR-T再缓解后, 如何巩固治疗也是我们目前探索的项目之一。对于第二次CAR-T治疗后比较成功的病例，首先我们要监测患者肿瘤的微残，如果早期发现了微残抬头的现象，我们可能会序贯另一个靶点的CAR-T。其次，有一些患者在做完CAR-T之后，我们会让患者继续口服一些靶向药物维持一段时间来减少淋巴瘤的复发。当然，确切应该如何做现在并没有定论，目前大家都是在尝试的过程中。

参考文献

Shaomei Feng , Peihao Zheng, Kai Hu .Salvage treatment with humanized CART cells for Diffused Large B-CellLymphoma after the failure of murine anti-CD19-CART cell therapy. EHA 2020Abstract EP1258.