乳腺癌是我国女性中最常见的恶性肿瘤，发病率居于首位。随着乳腺癌治疗中精准医学的发展，HR+乳腺癌患者存活率和生活质量显著提高。同时，靶向药物的研发和临床应用成为乳腺癌研究的热点，临床如何应用好内分泌治疗药物及靶向药物成为当前关注的重点。【肿瘤资讯】特别邀请到韩兴华教授、马小鹏教授、刘虎教授、陈曼萍教授，畅谈HR+乳腺癌的治疗策略优化。
主任医师、医学博士、硕士生导师
中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤化疗科 副主任
安徽省肿瘤质控中心专家组成员
CSCO BC委员
安徽省临床肿瘤学会青年委员会主任委员
安徽省临床肿瘤学会常务理事
安徽省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会副主任委员
安徽省医学会精准医疗学会副主任委员
医学博士、中国科技大学一附院
安徽省立医院普外科（乳腺甲状腺诊疗中心）副主任医师
安徽医科大学副教授、研究生导师
中华医学会安徽外科学分会甲状腺乳腺学组青年委员
安徽省医学会乳腺病学会青年委员
安徽省核医学学会甲状腺学组青年委员
安徽省老年医学学会乳腺专业委员会青年委员会副主任委员
安徽省肿瘤医院生物治疗科副主任，副教授、副主任医师，硕士生导师
复旦大学肿瘤学博士
英国伦敦帝国学院高级访问学者（Honorary Senior Research Fellow, 2016.10-2018.1）
擅长肺癌、乳腺癌、胃肠肿瘤的内科诊断与治疗，擅长输液港植入术和肝肺肿瘤穿刺
主持国家自然基金面上项目一项，省厅课题3项，在British J Cancer, Int J Cancer, Lung Cancer等国际肿瘤学术杂志发表多篇论文。Frontiers Oncology 和Frontiers Pharmacology 审稿编辑(Review Editor)
中国科技大学附属第一医院肿瘤内科副主任医师
安徽省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
安徽省抗癌协会姑息专业委员会委员
HR+早期乳腺癌的内分泌强化治疗
韩兴华教授：对于合适的患者，早期治疗的治疗目标是追求治愈。在SOFT研究中早期HR+乳腺癌患者接受TAM单药的5年DFS仅为84%，低于三阴性乳腺癌的86%和HER2+乳腺癌的92%；可以看出HR+早期乳腺癌的DFS比例依然是需要提升的；因此对于复发风险比较高的中高危人群应该选择目前更有效的辅助内分泌方案如OFS+AI/TAM，其中OFS+AI方案患者获益更大；可结合临床特征和STEPP分型筛选合适的OFS获益人群。
另外，由于早期乳腺癌诊断5年后是复发高峰，对于绝经前女性复发风险较高，MA17R研究发现绝经前HR+HER2-早期乳腺癌患者在结束5年TAM治疗后继续AI治疗可获益；但是对于初始辅助治疗OFS+AI/TAM 5年后的延长目前尚无定论。所以临床医生应该根据具体情况具体分析。
刘虎教授：绝经前患者延长内分泌治疗有两种模式，第一种是单纯TAM治疗，此时延长内分泌治疗往往是根据既往的aTTOM和ATLAS研究，如果淋巴结有转移，可以推荐延长TAM到10年，从而降低患者的复发风险。在此过程当中，如果患者转为绝经后状态，可以直接转换成为AI进行延长治疗。MA17R研究结果显示，对于使用了3~5年TAM后使用5年AI后的患者，如继续使用5年AI，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低了复发风险；NSABP-B42研究中，对于使用了5年AI后的患者或者2.5年TAM换用2.5年AI的患者，继续5年AI，较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险，为选择AI延长治疗提供了证据。
第二种模式是常用的初始给予卵巢功能抑制OFS+TAM或OFS+AI的治疗，主要参考TEXT和SOFT，以及ASTRRA、HOBOE-2等绝经前研究。这些研究无疑都证明了相对比较高危的患者，特别是年轻的激素受体阳性的乳腺癌患者，使用卵巢功能抑制能降低患者疾病复发的风险。
陈曼萍教授：对于早期的激素受体阳性乳腺癌患者，无论患者化疗与否，均应在手术前后、辅助内分泌治疗之前，了解患者的月经状态，判断患者的当前辅助治疗方案，若患者的月经状态发生改变，还应重新评估患者当前方案。
对于绝经前早期乳腺癌的内分泌治疗，2020年中国临床肿瘤学会明确指出针对复发风险低的绝经前患者，初始治疗Ⅰ类推荐术后他莫昔芬5年疗法，而对于满足G2或G3、淋巴结阳性1-3个、pT2及以下之一者，各大权威指南均推荐辅助卵巢功能抑制＋AI/他莫昔芬5年治疗，在选择倾向上，更倾向于AI。
近10年来各项临床研究已证明，AI作为辅助治疗绝经后早期乳腺癌的效果，优于他莫昔芬。目前，多项指南已经明确推荐第三代AI作为绝经后激素受体阳性患者的标准治疗，且绝经后低危患者初始辅助治疗完成5年治疗者可停药。根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南，对于绝经后高危患者，已完成AI治疗满5年，可以继续使用AI 3-5年。
从国内外权威指南更新内容，优化HR+晚期乳腺癌的诊疗策略
韩兴华教授：与既往CSCO BC指南相比，2020 CSCO BC指南的最大亮点就在于全面将CDK4/6抑制剂证据级别升至I级推荐，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的一线治疗的首选推荐。第一，对于未经内分泌治疗的激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂+AI成为I级推荐，1A类证据，原Ⅰ级推荐的内分泌单药则调整到Ⅱ级。相关研究包括PALOMA-2、MONALEESA-2。第二， 对于他莫昔芬治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群也调整为Ⅰ级推荐，原Ⅰ级推荐的内分泌单药同样调整到Ⅱ级。在随机Ⅲ期研究 PALOMA-2研究中，有约47%的患者接受过辅助TAM治疗，占接受过辅助内分泌治疗患者（56.3%）的绝大多数。同样MONALEESA-2研究中有44%的患者接受过辅助TAM或非NSAI的治疗，患者获益趋势与PALOMA-2研究类似。第三，对于AI治疗失败的患者，则进一步细分，其中NSAI治疗失败的患者首选Ⅰ级推荐为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据；SAI治疗失败的患者中，Ⅰ级推荐则为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据。PALOMA-2研究中，既往接受过内分泌治疗的患者达到约56%，其中接受过AI（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦）治疗的患者比例达到27.6%。Ⅲ期PALOMA-3研究 评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的ER＋/HER2－的晚期乳腺癌。
陈曼萍教授：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，内分泌治疗因其良好的疗效和安全性是激素受体阳性进展期乳腺癌重要、优先的治疗策略。近年来，乳腺癌内分泌治疗领域中各种新型药物逐渐出现，其中，最具代表性的是周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）。
通过PALOMA和MONALEESA系列临床试验证实，在一线治疗和二线、多线治疗中，CDK4/6抑制剂可显著改善激素受体阳性进展期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），同时，在CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）的联合治疗中，还会带来总生存的获益以及开始化疗时间的延迟。因此，国际指南、专家共识，非常倾向于将AI+CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性进展期乳腺癌的主流推荐方案。当然，由于患者的可负担性和药物的可及性，在排除内分泌耐药患者的基础上，激素受体阳性进展期乳腺癌患者也可考虑单独进行氟维司群或AI治疗。
在细胞周期特异性耐药机制中，对于CDK4或CDK6扩增，可能可以更换CDK4/6抑制剂的种类，予以后续的治疗；对于HDAC激活，可以使用HDAC抑制剂；而在细胞周期非特异性耐药机制中，对于PI3K/AKT/mTOR通路因子过表达，可能可以选用mTOR抑制剂和PI3K抑制剂。
马小鹏教授：乳腺癌是全球女性的第一大恶性肿瘤。而骨转移是晚期乳腺癌最主要的转移部位。骨转移本身虽然一般不直接威胁患者生命，但2/3的患者最终会发生骨相关事件。患者一旦发生骨转移，常常伴随有疼痛等症状，严重影响生活质量。PALOMA-2研究纳入了既往在晚期乳腺癌阶段未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，允许患者既往接受过辅助内分泌治疗，对比CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑和来曲唑单药治疗。研究结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到27.6个月，较来曲唑组（中位PFS 14.5个月）降低了44%疾病进展风险。单纯分析仅骨转移的患者，观察到仅骨转移亚组哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险。
因此，国内外各大权威指南均对骨转移患者的治疗进行关注，回顾NCCN、ABC5和CSCO等国内外乳腺癌领域权威临床指南，可以发现，HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗已经进入了靶向联合治疗时代，各指南/共识的均推荐CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。
从不同AI的疗效和相关不良事件，细化AI的策略管理
马小鹏教授：从既往的研究结果来看，三种AI的疗效是基本相近的。FACE研究是一项IIIb期、开放、多中心研究，纳入4136例绝经后HR+、淋巴结阳性的乳腺癌患者，来曲唑和阿那曲唑的5年DFS率分别是84.9% 和 82.9%（HR=0.93，95%CI: 0.80–1.07；P=0.3150）；5年OS率分别是89.9%和89.2%（HR=0.98，95%CI: 0.82–1.17；P=0.7916）。FACE研究结果显示，在HR+绝经后淋巴结阳性的乳腺癌患者中，来曲唑和阿那曲唑在DFS和OS上疗效相当。MA.27是一项比较依西美坦与阿那曲唑剂在治疗HR+早期乳腺癌疗效的Ⅲ期临床研究，该研究自2003年6月到2008年7月共纳入7576名乳腺癌患者，其中99%的患者ER+，并且72%的患者肿瘤直径临床分期为T1，中位随访4.1年时，依西美坦与阿那曲唑在治疗HR+早期乳腺癌的EFS相当（HR=1.02，95%CI 0.87-1.18，P=0.85）。2018年《The Lancet Oncology》在线发表了III期FATA-GIM3研究的结果，在绝经后早期乳腺癌患者中比较了两种辅助内分泌治疗模式和阿那曲唑、来曲唑、依西美坦3种AI类药物的疗效差异。在中位随访60个月后，5年DFS率序贯治疗组为88.5%（95%CI：86.7-90.0）和直接使用AI组为89.8%（88.2-91.2），两组无统计学差异（HR=0.89，95%CI：0.73-1.08；P=0.23）。进一步对比不同AI治疗组，5年DFS率阿那曲唑为90.0%（95%CI：87.9-91.7），来曲唑组为88.0%（95%CI：85.8-89.9），依西美坦组为89.4%（87.3-91.1），3组无统计学差异（P=0.24）。
刘虎教授：近年来，随着早期乳腺癌患者预后的改善，临床上对于AI类药物的骨安全性逐步重视。AI类药物相关的骨安全问题主要包括：骨质疏松、骨折和骨关节疼痛。AI类药物治疗患者，内源性雌激素水平的下降促进了破骨细胞形成和骨吸收，骨密度降低，从而易导致骨质疏松。
英国一项乳腺癌患者AI治疗对于骨折风险的影响研究，结果显示患者的5年骨折风险为17.6% 。骨质疏松引起的骨折发生多在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中，即使没有明显较大的外力作用，便可发生骨折。骨折发生部位为：胸，腰椎椎体，桡骨远端及股骨上端。骨折会增加乳腺癌患者致残率及死亡率。一项韩国研究显示727例（女性532/男性195）早期癌症患者（包括乳腺癌，膀胱癌，肺癌）承重骨骨折的一年致死率高达20%。中国骨安全管理专家共识中提到，发生髋部骨折1 年之内，死于各种并发症者达20%；而约50%的生存者致残，生活不能自理，生活质量明显下降。由于AI治疗前半个月内骨折更好发于手、脚和踝等部位，建议对患者进行过干预治疗，补充钙剂等的各方面的预防。
陈曼萍教授：既往文献表明，心血管疾病相关死亡已跃居乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。因此，采用“两全”模式有效管理乳腺癌患者伴随的心血管疾病不仅有助于提高其生活质量，同时还有助于降低乳腺癌患者的非乳腺癌相关病死率。在治疗的全程中包括开始治疗之前，应常规行血脂检测。对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。不同内分泌药物引起血脂异常存在差异，一般来说，非甾体类芳香酶抑制剂引起血脂异常的现象更为多见，而甾体类芳香酶抑制剂对骨密度和血脂的影响明显小于非甾体芳香酶抑制剂，因此，对于具有心血管风险或高脂血症的高危乳腺癌患者，在临床用药时尽可考虑选择甾体类芳香酶抑制剂，可能给患者带来更大的获益。对于接受芳香酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌患者，应坚持控制饮食和调节生活方式等，并结合临床疾患和是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物（例如他汀类），对血脂进行管理。治疗过程中如出现血脂异常、颈动脉斑块和心血管疾病，应及时建议患者到心血管病专科诊治，进行更为精准的治疗。
其次，多项研究结果显示，芳香酶抑制剂类药物的应用易导致乳腺癌患者出现骨痛和肌肉疼痛症状，且不同芳香酶抑制剂类药物相关骨痛发生率存在一定差异，其中甾体类芳香酶抑制剂依西美坦最低，对骨丢失的影响也较小。乳腺癌患者骨安全“两全”管理应双管齐下，骨安全的评估与管理并重。一方面，综合评估患者骨丢失及骨质疏松的风险是医生和患者共同关心的问题，是预防骨质疏松，测定骨密度是重要方法；另一方面，骨安全的管理目标包括改善生活质量，提高远期疗效。当患者存在骨丢失/骨质疏松风险时，需根据风险分级补充钙剂和维生素D及考虑使用双膦酸盐治疗。
紧跟规范前行，落实两全管理，保障健康中国2030战略规划目标达成
韩兴华教授：健康中国2030规划纲要和2019年政府工作报告均提出要积极开展癌症防治，其战略目标对于提高中国女性乳腺癌的生存质量及确保女性乳腺癌的生存权益具有重要意义。目前，由于我国城市与农村等地区医疗水平发展不均衡，导致乳腺癌患者的整体生存情况呈现巨大差异化，因此提高经济不发达地区的肿瘤防治对于延长乳腺癌整体生存是非常必要的。同时，加快规范化诊疗指南的推进和质量控制标准也是势在必行的。
针对我国乳腺癌的诊治现状，为加快乳腺癌筛查与早诊早治的规范前行，国家卫健委、国家癌症中心、国家肿瘤质控中心等权威机构颁布了一系列乳腺癌合理用药指南、中国晚期乳腺癌诊疗规范指南等等，从乳腺癌的筛查、诊断和治疗，从早期乳腺癌到晚期乳腺癌，全面覆盖。同时，以全方位、全周期的两全管理模式为基础，落实乳腺癌患者的随访和伴随疾病管理，从而保证完成健康中国的国家战略规划目标。
另外，2017年国家卫建委首先在乳腺癌健康领域颁布了第一个分级诊疗技术方案，本方案的出台更加强化了癌症的分级管理措施，特别强调了乳腺癌首诊应该在上级医院，而早期筛查和随访可根据患者的实际状况下调至基层医院，以便患者获得更好的治疗策略。未来，分级诊疗技术方案在实施过程中，可能还需要进一步完善和调整，但此次方案的颁布为分级诊疗工作的开展跨出了巨大的一步。
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