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孙涛教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗进展

2020年10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗，几十年来一直没有靶向的突破治疗方法，直到2018年第一个靶向CDK4/6抑制剂的上市。时至今日，毫无疑问，CDK4/6抑制剂已经是治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的里程碑。靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗使得所有HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床亚组获益，这些药物已广泛纳入临床应用的实践，成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的初始标准治疗。本期【肿瘤资讯】邀请到辽宁省肿瘤医院孙涛教授，与我们畅谈HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗进展。

孙涛

主任医师、教授、博士生导师

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国医科大学博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百人才”
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员

CDK4/6抑制剂疗效肯定，全面覆盖多类人群

孙涛教授：2020版CSCO BC指南建议对于HR+转移性乳腺癌实施分类治疗。对于内分泌敏感的患者、TAM治疗失败的患者、NSAI和SAI治疗失败的患者，指南均推荐CDK4/6抑制剂联合治疗。总体来说，CSCO BC指南强调首先根据患者的分子分型，随后再根据患者的既往治疗情况。CDK4/6抑制剂的出现开启了HR+晚期乳腺癌的治疗新篇章，在PALOMA-2等系列研究中，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗一线治疗的PFS超过2年，风险比介于0.54~0.58之间。另外，对于继发性耐药后的治疗策略，PALOMA-3等研究显示CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗，同样PFS有显著获益，OS达到2~3年。

因地制宜，合理配伍，“CDK4/6抑制剂+”策略

孙涛教授：CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂还是氟维司群，谁是一线CDK4/6的最佳搭档？MONALESSA-3研究中纳入了一线治疗的患者，使用CDK4/6抑制剂+氟维司群对比单药氟维司群，亚组分析中CDK4/6抑制剂联合氟维司群的中位PFS为33.6个月，而氟维司群单药的OS为19.2个月。由此，向我们提出一个大胆的设想，CDK4/6抑制剂联合氟维司群是否要优于CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）。2020 ASCO公布的PASIFAL研究正是基于此而开展的一项评价哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗内分泌敏感HR+/HER2-转移性乳腺癌的II期研究，但研究的主要终点ITT人群PFS并无统计学差异，而有无内脏转移和是否为“初诊”转移这两个分层因素也没有观察到明显的疗效差异，在中位随访32个月后两组的OS同样无差异。同时，非劣效性的假设也被驳回。安全性方面两者也无显著差异。因此，PARSIFAL研究并未证实CDK4/6抑制剂联合氟维司群优于或非劣效于CDK4/6抑制剂联合AI，最终治疗决策必须平衡患者和临床医生的偏好和后续治疗决策。

内脏转移/非内脏转移，CDK4/6抑制剂均是优选

孙涛教授：CDK4/6抑制剂的获益是否仅局限于内脏转移的患者？在Monarch-3研究和PALOMA-2研究中，一线使用CDK4/6抑制剂的内脏转移患者，PFS都是显著获益的（Monarch-3研究：15.0个月 vs 7.2个月；PALOMA-2研究：19.3个月 vs 12.3个月），而在仅骨转移的患者中，Monarch-3研究可能由于随访时间尚短，并未显示出PFS获益结果，但PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制剂联合组的PFS为38.2个月，显著优于内分泌治疗单药组的11.2个月，这或许也从另一角度说明不同CDK4/6抑制剂之间也存在差异。另外，PALOMA-2研究中肺/肝转移人群，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合治疗方案均显示出显著生存获益，但总体来说肝转移的患者生存获益是劣于肺转移的患者。

多种靶向药物可选，无惧CDK4/6抑制剂耐药

孙涛教授：内分泌联合策略不局限于CDK4/6抑制剂，包括HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等等。在ACE研究中西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌显著延长患者PFS（9.2个月 vs 3.8个月），而在PI3K的相关研究中，PI3K信号通路在肿瘤生长、增殖、生存中起作用，可与ER通路的相互交互作用，导致ER信号的上调。在SOLAR-1研究中，PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群治疗晚期乳腺癌取得了良好的效果，PI3K突变组患者，Alpelisib+氟维司群的PFS较氟维司群单药显著延长，为11.0个月 vs 5.7个月，降低35%的疾病进展风险。由此，我们考虑到在CDK4/6抑制剂治疗/耐药后，mTO抑制剂及通路上游PI3K抑制剂的治疗是否具有良好价值。BYLieve是一项II期、开放标签、3队列、非对照研究，旨在评估CDK4/6抑制剂经治后，Alpelisib+内分泌疗法治疗伴PI3K突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。研究结果显示，既往接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者使用Apelisib+内分泌治疗，6个月时为发生疾病进展的存活患者达到了50.4%，中位PFS为7.3个月，其为CDK4/6抑制剂治疗后伴有PI3K突变的晚期乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择。以上研究证实基于指南标志物指导乳腺癌精准治疗是有效、可行的。

精准诊治的必要性日益凸显，MDT转变为MDD新模式

孙涛教授：目前我们强调MDD新模式，MDD模式是指在多学科会诊（MDT）的基础上，联合遗传学家、生物信息学专家、分子病理专家等进行一种新型多学科肿瘤专家会诊模式，主要针对进行NGS检测的疑难肿瘤患者。众所周知，ERS1突变主要与晚期AI治疗相关，原发乳腺癌标本几乎没有ERS1突变，而使用过AI治疗的患者大约有27%的患者会出现ERS1的突变。Luminal转移性乳腺癌ERS1变异体的形式包括20% ERS1缺失、2~20%ERS1扩增、20%~30%ERS1点突变、2%~6%ERS1融合。SoFEA和EFECT荟萃研究显示，氟维司群在ERS1突变人群中较AI有额外的获益，但目前ERS1突变并不是优选氟维司群治疗的标注物。另外，新型口服的SERD与ERS1突变体亲和力较高突变人群，并在ERS1突变人群中具有较好的临床获益，且在C3D1突变清除。目前在ABC5提及的相关研究中，新型口服SERD多数与CDK4/6抑制剂联合使用，而在PALOMA-3研究显示ESR1突变与ERS1未突变的患者中位PFS无显著差异，ERS1突变不影响哌柏西利联合氟维司群的获益。另外，PADA-1研究试图探索循环肿瘤DNA中ERS1突变检测是否为患者带来获益，结果显示ERS1早期清除与哌柏西利的疗效相关，ERS1突变患者使用哌柏西利联合AI治疗也可能存在疗效。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Grace